8.5: Síntesis de proteínas: transcripción (ADN a ARN)
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Habiéndolo introducido el código genético y el ARNm, sin embargo brevemente, ahora volvemos al proceso por el cual un polipéptido es especificado por una secuencia de ADN. Nuestra primera tarea es entender cómo es que podemos encontrar la región específica de la molécula de ADN que codifica un polipéptido específico; estamos buscando una región (relativamente) corta de ADN dentro de millones (en procariotas) o miles de millones (en eucariotas) de pares de bases de ADN. Entonces, mientras que la naturaleza bicatenaria del ADN hace que la información almacenada en él sea redundante (un hecho que hace que la replicación del ADN sea sencilla), la secuencia de nucleótidos específica que se decodificará usando el código genético está presente en solo una de las dos cadenas. Desde el punto de vista de la secuencia polipeptídica la otra hebra no tiene sentido.
Como hemos señalado, un gen es una región o regiones de una molécula de ADN más grande. Parte de la secuencia del gen se conoce como su región reguladora; esta región del ADN se utiliza (como parte de un sistema más grande que involucra los productos de otros genes) para especificar cuándo, dónde y cuánto se “expresa” el gen. Entonces, ¿qué se expresa? Esta es la parte de la secuencia del gen que se utiliza para dirigir la síntesis de una molécula de ARN, conocida como la región transcrita o transcripción. Dentro de la región transcrita se encuentra la región del ARN que realmente codifica el polipéptido, a través del proceso de traducción, esto se conoce como la región codificante. Las regiones del ARN que no se traducen se conocen como regiones no traducidas (UTR). Típicamente, la región codificante de una molécula de ARN se localiza entre una UTR 5' y una UTR 3'.
Una vez que se identifica la región reguladora de un gen (por la unión de un tipo específico de proteína - ver más abajo), una ARN polimerasa dependiente de ADN se une al complejo proteína-ADN y comienza la síntesis de una molécula de ARNm. Como simplificación general, diremos que un gen se expresa cuando se sintetiza el ARN que codifica su región transcrita (nota: si bien las regiones reguladoras generalmente no se transcriben, siguen siendo parte del gen). Podemos posponer más complejidades para más adelante (y para clases posteriores). Es importante reconocer que un organismo tan “simple” como una bacteria contiene miles de genes y que se utilizan diferentes conjuntos de genes en diferentes ambientes y situaciones, y en diferentes combinaciones para producir comportamientos específicos. En algunos casos, estos comportamientos pueden ser mutuamente antagónicos. Por ejemplo, una bacteria que se enfrenta a un ambiente que se seca rápidamente podría activar genes específicos involucrados en un rápido crecimiento y división para prepararse (a través de la expresión de otros genes que se encienden) para sobrevivir en un ambiente más hostil. Nuestro objetivo no es tener predicciones precisas sobre el comportamiento de un organismo en una situación particular, sino más bien poder hacer predicciones plausibles sobre cómo cambiará la expresión génica en respuesta a diversas perturbaciones. Esto requiere que vayamos a considerar, aunque a un nivel bastante elemental, algunos de los procesos reguladores son activos en las células.
Entonces hay que pensar, ¿cuáles son los componentes moleculares que pueden reconocer las secuencias reguladoras de un gen? La respuesta son las proteínas. La clase de proteínas que hacen esto se conoce genéricamente como factores de transcripción. Su propiedad compartida es que se unen con alta afinidad a secuencias específicas de nucleótidos dentro de moléculas de ADN. La siguiente pregunta es ¿cómo se hace un ARN a partir de una secuencia de ADN? La respuesta es ARN polimerasa dependiente de ADN, a la que nos referiremos como ARN polimerasa. A menudo, grupos de genes comparten secuencias reguladoras reconocidas por factores de transcripción específicos. Como veremos esto hace posible regular grupos de genes particulares de manera coordinada. Ahora volvamos a cómo, exactamente (aunque a baja resolución), esto se hace, primero en bacterias y luego en células eucariotas.
En este punto, necesitamos reconocer explícitamente aspectos comunes de los sistemas biológicos. Son altamente regulados, adaptativos y homeostáticos, es decir, pueden ajustar su comportamiento a los cambios en su entorno (tanto interno como externo) para mantener el estado de vida. Este tipo de comportamientos se basan en diversas formas de regulación de retroalimentación. En el caso del sistema de expresión génica bacteriana, existen genes que codifican factores de transcripción específicos. Cuál de estos genes se expresa determina qué proteínas del factor de transcripción están presentes y qué genes se expresan activamente. Por supuesto, el gen que codifica un factor de transcripción específico está regulado en sí mismo. Los factores de transcripción pueden actuar positiva o negativamente, lo que significa que pueden conducir a la activación de la transcripción o su inhibición. Además se puede regular la actividad de un factor de transcripción particular (tema al que volveremos más adelante en este capítulo).
Para que un factor de transcripción regule un gen específico, ya sea positiva o negativamente, debe poder unirse a sitios específicos en el ADN. El hecho de que un gen se exprese o no (ya sea “activado” o “desactivado”) depende de qué factores de transcripción se expresen, sean activos y puedan interactuar productivamente con la ARN polimerasa (ARN polimerasa) dependiente de ADN. La inactivación de un factor de transcripción puede implicar una serie de mecanismos, incluyendo su destrucción, modificación o interacciones con otras proteínas, de manera que ya no puede interactuar productivamente con su secuencia de ADN diana o con la ARN polimerasa. Una vez que un factor de transcripción está activo, puede difundirse a través de la célula y (en células procariotas que no tienen interacciones de control de barrera con el ADN) puede unirse a sus secuencias de ADN diana. Ahora una ARN polimerasa puede unirse al complejo ADN-factor de transcripción, una interacción que conduce a la activación de la ARN polimerasa y al inicio de la síntesis de ARN, utilizando una cadena de ADN para dirigir la síntesis de ARN. Una vez activada la ARN polimerasa, se alejará del complejo factor de transcripción-ADN. El factor de transcripción unido al ADN puede entonces unirse a otra polimerasa o el factor de transcripción puede liberarse del ADN (en respuesta a colisiones a nivel molecular), que se difundirá, interactuará con otros factores reguladores o se volverá a unir a otros sitios en el ADN. Claramente, el número de copias del factor de transcripción y sus compañeros de interacción y sitios de unión al ADN impactarán el comportamiento del sistema.
Como recordatorio, la síntesis de ARN es una reacción termodinámicamente desfavorable, por lo que para que ocurra debe acoplarse a una reacción termodinámicamente favorable, en particular la hidrólisis de nucleótidos trifosfato (ver capítulo anterior). La ARN polimerasa se mueve a lo largo del ADN (o el ADN se mueve a través de la ARN polimerasa, su elección), para generar una molécula de ARN (la transcripción). Otras señales dentro con el ADN conducen a la terminación de la transcripción y la liberación de la ARN polimerasa. Una vez liberada, la ARN polimerasa vuelve a su estado inactivo. Puede actuar sobre otro gen si la ARN polimerasa interactúa con un factor de transcripción unido a su promotor. Dado que hay múltiples tipos de proteínas de factor de transcripción presentes dentro de la célula y la ARN polimerasa puede interactuar con todas ellas, qué genes se expresan dentro de una célula dependerán de las concentraciones y actividades relativas de factores de transcripción específicos y sus proteínas reguladoras, junto con afinidades de unión de factores de transcripción particulares para secuencias de ADN específicas (en comparación con su unión general de baja afinidad al ADN en general).