Saltar al contenido principal
Library homepage
 
LibreTexts Español

8.10: Convertir polipéptidos en proteínas

  • Page ID
    53418
  • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    La estructura de la proteína se presenta comúnmente de manera jerárquica. Si bien esto es una simplificación excesiva, es un buen lugar para comenzar. Cuando pensamos en cómo se pliega un polipéptido, tenemos que pensar en el entorno en el que habitará, cómo interactúa consigo mismo y con otros polipéptidos. En una proteína compuesta por múltiples polipéptidos, debemos considerar cómo se trata de interactuar con esos otros polipéptidos (a menudo denominados subunidades). Al pensar en la estructura polipeptídica es común ver los términos estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria. La estructura primaria de un polipéptido es la secuencia de aminoácidos a lo largo de la cadena polipeptídica, escrita desde su extremo N o amino hasta su extremo C o carboxilo terminal. Como veremos a continuación, la estructura secundaria de un polipéptido consiste en motivos de plegamiento locales: la α-HEIIX, la lámina β y los dominios de conexión. La estructura terciaria de un polipéptido es la forma tridimensional global que un polipéptido toma en el espacio (así como cómo se orientan sus cadenas R). La estructura cuaternaria se refiere a cómo los diversos polipéptidos y cofactores se combinan y se disponen para formar una proteína funcional. En una proteína que consiste en un solo polipéptido y sin cofactores, las estructuras terciarias y cuaternarias son las mismas. Como complejidad final, un polipéptido particular puede ser parte de varias proteínas diferentes. Esta es una forma en la que un gen puede desempeñar un papel en una serie de procesos diferentes e involucrarse en la generación de número de fenotipos diferentes.

    246. Si el polipéptido es parte de una proteína multisubunidad, también debe “encontrar” sus polipéptidos asociados correctos, lo que de nuevo es un proceso estocástico. Si el polipéptido no se pliega correctamente, no funcionará correctamente e incluso puede dañar la célula o el organismo. Una serie de trastornos neurológicos degenerativos se deben, al menos en parte, a la acumulación de polipéptidos mal plegados (ver más adelante).

    Podemos pensar en el proceso de plegado como un paseo “borracho” a través de un paisaje energético, con movimientos impulsados por interacciones intermoleculares y colisiones con otras moléculas. El objetivo exitoso de este proceso es encontrar el punto más bajo del paisaje, el mínimo energético del sistema. Generalmente se supone que este es el estado nativo o funcional del polipéptido. Dicho esto, este estado nativo no es necesariamente estático, ya que el polipéptido plegado (y la proteína final) estarán sujetos a fluctuaciones térmicas; es posible que se mueva entre varios estados con estabilidades similares, pero no idénticas. El reto para calcular el estado plegado final de un polipéptido es que se trata de un problema extremadamente complejo. Generalmente se toman dos enfoques para caracterizar la estructura de una proteína funcional. En la primera la estructura de la proteína se determina directamente mediante cristalografía de rayos X o espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear. En la segunda, si se conoce la estructura de una proteína homóloga (y posteriormente consideraremos proteínas homólogas), se puede utilizar como marco para modelar la estructura de una proteína previamente no resuelta.

    Hay una serie de restricciones que influyen en el plegamiento de un polipéptido. El primero es el propio enlace peptídico. Todos los polipéptidos contienen una cadena de enlaces peptídicos. Por lo tanto, no es sorprendente que existan patrones comunes en el plegamiento de polipéptidos. El primero de estos patrones comunes en ser reconocidos, el α-Heiix, fue descubierto por Linus Pauling y Robert Corey en 1951. Esto fue seguido poco después por su descripción de la hoja β. Serán familiares las fuerzas que impulsan la formación de la hélice α y la lámina β. Son las mismas fuerzas que subyacen a la estructura del agua.

    En una hélice α y una lámina β, todos los posibles enlaces H que involucran a los grupos donantes y aceptores del enlace peptídico (—N—H: O=C— con “:” indicando un enlace H) se forman dentro del polipéptido. En la hélice α, estas interacciones de enlace H corren paralelas a la cadena polipeptídica. En la lámina β ocurren entre cadenas polipeptídicas. Las cadenas que interactúan dentro de una lámina β pueden correr paralelas o antiparalelas entre sí, y pueden ocurrir dentro de una sola cadena polipeptídica o entre diferentes cadenas polipeptídicas. En una hélice α, los grupos R apuntan hacia afuera desde el eje de la hélice. En las láminas β los grupos R apuntan de manera alterna ya sea por encima o por debajo de la hoja. Si bien todos los aminoácidos pueden tomar parte en estructuras de hélice α o de lámina beta, la prolina de imino ácido no puede, el grupo N que sale del carbono α no tiene H, por lo que su presencia en una cadena polipeptídica conduce a una ruptura en el patrón de enlaces H intracatenarios. Cabe señalar que algunos polipéptidos pueden adoptar estructuras funcionalmente diferentes: por ejemplo en una forma (PrPC) la proteína priónica contiene un alto nivel de hélice α (42%) y esencialmente ninguna lámina β (3%), mientras que una forma alternativa (PrPSc), asociada a la enfermedad scrapiecontiene altos niveles de β-lámina (43%) y 30% α-hélice (ver abajo) 247.

    Rotación de enlaces peptídicos y prolina: Aunque dibujado como un enlace sencillo, el enlace peptídico se comporta más como un doble enlace, o más bien como un enlace y medio. En el caso de un enlace sencillo, hay rotación libre alrededor del eje del enlace en respuesta a colisiones moleculares. En contraste, la rotación alrededor de un enlace peptídico requiere más energía para pasar de la configuración trans a la cis y volver de nuevo, es decir, es más difícil rotar alrededor del enlace peptídico porque implica la rotura parcial del enlace. Además, en la configuración cis los grupos R de aminoácidos adyacentes están en el mismo lado de la cadena polipeptídica. Si estos grupos R son ambos grandes, pueden chocar entre sí. Si se acercan demasiado se repelerán entre sí. El resultado es que normalmente la cadena polipeptídica estará en la disposición trans. Tanto en la configuración α-hélice como en la β-lámina, los enlaces peptídicos están en la configuración trans porque la configuración cis interrumpe su organización regular.

    Los enlaces peptídicos que involucran un residuo de prolina tienen un problema diferente. El grupo amino está “bloqueado” en una forma particular por el anillo y, por lo tanto, desestabiliza inherentemente tanto las estructuras de hélice α como de lámina β (ver arriba). Además, los enlaces peptídicos que involucran prolinas se encuentran en la configuración cis ~100 veces más frecuentemente que aquellos entre otros aminoácidos. Esta configuración cis conduce a una curvatura o torcedura en la cadena polipeptídica. La energía involucrada en la rotación alrededor del enlace peptídico que involucra una prolina es mucho mayor que la de un enlace peptídico estándar; tan alta, de hecho, que existen catalizadores proteicos, peptidil prolina isomerasas, que facilitan la rotación cis-trans.

    Grupos R hidrófobos: Muchos polipéptidos y proteínas existen principalmente en un ambiente acuoso (a base de agua). Sin embargo, varios de sus grupos R de aminoácidos son hidrófobos. Eso significa que sus interacciones con el agua disminuirán la entropía del sistema, al conducir a la organización de moléculas de agua alrededor del grupo hidrofóbico, una situación termodinámicamente desfavorable. Esto es muy parecido al proceso que impulsa el ensamblaje de lípidos en micelas y bicapas. Un polipéptido típico, con grupos R hidrófobos a lo largo de su longitud, tenderá, en solución acuosa, a colapsar sobre sí mismo para minimizar (aunque no siempre eliminar completamente) las interacciones de sus residuos hidrófobos con el agua. En la práctica esto significa que el primer paso en el plegamiento de un polipéptido recién sintetizado es, generalmente colapsar el polipéptido de manera que la mayoría de sus grupos R hidrófobos se localicen internamente, fuera del contacto con el agua. Por el contrario, cuando no hay (o pocos) grupos R hidrófobos en el polipéptido, el polipéptido tenderá a adoptar una configuración extendida. Por otro lado, si una proteína llega a ser incrustada dentro de una membrana (consideraremos cómo esto ocurre más adelante), entonces los grupos R hidrófobos tenderán a ubicarse en la superficie del polipéptido plegado que interactúa con el interior hidrófobo de la bicapa lipídica. Ojalá esto tenga sentido para ti, termodinámicamente.

    El camino hacia el estado nativo (es decir, el más estable, funcional) no es necesariamente uno liso o predeterminado. El polipéptido plegador puede “atascarse” en un mínimo de energía local; puede que no haya suficiente energía (derivada de colisiones térmicas) para que vuelva a salir. Si un polipéptido se atasca, estructuralmente, existen mecanismos activos para desplegarlo y dejar que el proceso que conduce al estado nativo proceda de nuevo. Este proceso de despliegue parcial lo llevan a cabo proteínas conocidas como chaperonas. Un punto importante a reconocer; las chaperonas no determinan el estado nativo de un polipéptido. Existen muchos tipos de chaperonas proteicas; algunas interactúan con polipéptidos específicos a medida que se sintetizan e intentan evitar que se metan en problemas, es decir, plegarse de manera improductiva. Otros pueden reconocer polipéptidos plegados de manera inapropiada y, a través del acoplamiento a la hidrólisis de ATP, catalizar el despliegue del polipéptido, permitiendo al polipéptido una segunda (o tercera o...) oportunidad de plegarse correctamente. En el eucariota “simple”, la levadura Saccharomyces cerevisiae, hay al menos 63 chaperonas moleculares distintas 248.

    A estas alturas podría estar preguntándose, ¿cómo reconocen las chaperonas las proteínas desplegadas o anormalmente plegadas? Las proteínas bien desplegadas tenderán a tener cadenas laterales de aminoácidos hidrófobas expuestas en su superficie. Por eso también tenderán a agregarse. Las chaperonas reconocen e interactúan con regiones hidrofóbicas superficiales.

    Grupos R ácidos y básicos: Algunos grupos R de aminoácidos contienen grupos ácido carboxílico o amino y, por lo tanto, actúan como ácidos y bases débiles. Dependiendo del pH de su entorno, estos grupos pueden estar sin carga, con carga positiva o con carga negativa. Si un grupo está cargado o no cargado puede tener un efecto dramático en la estructura, y por lo tanto la actividad, de una proteína. Al regular el pH, un organismo puede modular la actividad de proteínas específicas. De hecho, existen compartimentos dentro de las células eucariotas que se mantienen a pH bajo en parte para regular la estructura y actividad de las proteínas. En particular, es común que las regiones internas de las vesículas asociadas a la endocitosis se vuelvan ácidas (a través del bombeo dependiente de ATP de H + a través de su membrana), lo que a su vez activa una serie de enzimas (localizadas dentro de la vesícula) involucradas en la hidrólisis de proteínas y ácidos.

    Subunidades y grupos protésicos: Ahora tal vez te encuentres preguntándote, si la mayoría de las proteínas están compuestas por múltiples polipéptidos, pero los polipéptidos se sintetizan individualmente, ¿cómo se ensamblan las proteínas en un citoplasma lleno de otras proteínas y moléculas? Este es un proceso que a menudo involucra proteínas chaperonas específicas que se unen a un polipéptido recién sintetizado y estabiliza su plegamiento, o lo mantienen hasta que interactúa con los otros polipéptidos para formar la proteína funcional final. La ausencia de chaperonas apropiadas puede dificultar el montaje de proteínas multisubunitarias en proteínas funcionales in vitro.

    Muchas proteínas funcionales también contienen componentes no basados en aminoácidos, conocidos genéricamente como cofactores. Una proteína menos sus cofactores se conoce como apoproteína. Junto con sus cofactores, se le conoce como holoproteína. Generalmente, sin sus cofactores, una proteína es inactiva y a menudo inestable. Los cofactores pueden variar en complejidad desde un solo ion metálico hasta moléculas bastante complejas, como la vitamina B12. El grupo retiniano de bacteriorodopsina y el grupo hemo (con su ión central de hierro) son cofactores. En general, los cofactores son sintetizados por diversas vías anabólicas, por lo que representan las actividades de una serie de genes. Entonces, una proteína funcional puede ser el producto directo de un solo gen, muchos genes o (indirectamente) vías metabólicas enteras. Al mismo tiempo, la formación de proteína puede depender de chaperonas, que en sí mismas son proyectos de otros genes.

    Colaboradores y Atribuciones


    This page titled 8.10: Convertir polipéptidos en proteínas is shared under a not declared license and was authored, remixed, and/or curated by Michael W. Klymkowsky and Melanie M. Cooper.