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19.3: Regulación del Ciclo Celular

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    El progreso a través del ciclo celular está regulado. El ciclo se puede controlar o poner en 'pausa' en cualquiera de varias transiciones de fase. Dichos puntos de control monitorean si la célula está en camino para completar un evento de división celular exitoso. Se superponen a estos controles señales que promueven la diferenciación celular. Las células embrionarias se diferencian conforme se desarrolla el embrión Incluso después de la diferenciación terminal de las células que forman todos los tejidos y órganos adultos, las células madre adultas se dividirán y diferenciarán para reemplazar las células desgastadas. Una vez diferenciadas, las células son típicamente señalizadas en G 1 para entrar en G 0 y detener el ciclo. En algunas circunstancias se reclutan células en G 0 para reanudar el ciclo. Sin embargo, si esto ocurre por error, las células pueden transformarse en células cancerosas. Aquí consideramos cómo se controla la transición normal entre fases del ciclo celular.

    A. Descubrimiento y Caracterización del Factor Promotor de Maduración (MPF)

    Las células en crecimiento y división monitorean su progreso a través de las fases. Las células producen señales químicas internas que les indican cuándo es el momento de comenzar la replicación o mitosis, o incluso cuándo entrar en G 0 cuando alcanzan su estado diferenciado terminalmente. ¡El experimento que demostró por primera vez un regulador químico del ciclo celular implicó fusionar huevos de rana muy grandes! El experimento se describe a continuación.

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    La hipótesis ensayada aquí fue que el citoplasma de ovocitos de rana de ovocitos en etapa de vesícula germinal (es decir, a mediados de la meiosis) contiene una sustancia química que provocó que la célula perdiera su membrana nuclear, condense su cromatina en cromosomas y entrara en meiosis. El citoplasma se extrajo de uno de estos ovocitos meyoticos medios con una aguja hipodérmica fina, y luego se inyectó en un ovocito pre-meiótico. El citoplasma del ovocito meiótico medio indujo meiosis prematura en el ovocito inmaduro. Se pudo aislar un factor promotor de la maduración (MPF) de las células meióticas medias e inyectarse en células premeióticas, lo que provocó que ingresaran a la meiosis. El MPF resulta ser una proteína quinasa compuesta por dos subunidades polipeptídicas como se muestra a continuación.

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    Luego también se demostró que el MPF estimula las células somáticas en G 2 para entrar en la mitosis prematura. Así que convenientemente, ¡MPF también puede ser Factor Promotor de Mitosis! A continuación discutiremos los efectos del MPF como equivalente en mitosis y meiosis. Cuando está activo, el MPF se dirige a muchas proteínas celulares.

    342 Descubrimiento de la quinasa MPF y su papel en la meiosis y mitosis

    Los ensayos de la actividad de MPF así como los niveles reales de las dos subunidades a lo largo del tiempo durante el ciclo celular se representan a continuación.

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    Una subunidad de MPF es ciclina, un polipéptido regulador. La otra subunidad, la quinasa dependiente de ciclina (cdk), contiene el sitio activo de la enzima quinasa. Ambas subunidades deben estar unidas para producir una quinasa activa. La ciclina fue llamada así porque sus niveles aumentan gradualmente después de la citocinesis, alcanzan su punto máximo en la siguiente mitosis y luego caen. Los niveles de la subunidad cdk no cambian significativamente durante la vida de la célula. Debido a que la actividad quinasa de MPF requiere ciclina, rastrea el aumento de ciclina cerca del final de la G 2, y su caída después de la mitosis. La ciclina comienza a acumularse en G 1, aumentando gradualmente y uniéndose a más y más subunidades cdk. El MPF alcanza una concentración umbral en G 2 que desencadena la entrada a la mitosis. Por su descubrimiento de estas moléculas centrales Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001.

    B. Otras Ciclinas, CDK y Puntos de Control del Ciclo Celular

    Otras señales químicas se acumulan en diferentes puntos del ciclo celular. Por ejemplo, cuando las células en S se fusionan con células en G 1, las células G 1 comienzan a sintetizar ADN (visualizado como incorporación de 3H-timina). A continuación se ilustra un experimento que muestra el control del progreso a diferentes fases del ciclo celular.

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    Se pudo aislar un factor de fase S de las células de la fase S. Este factor también resulta ser una proteína quinasa de dos subunidades, aunque diferente de MPF. Así como MPF señala a las células en G 2 que comiencen la mitosis, la quinasa de fase S señala a las células en G 1 para que entren en la fase S del ciclo celular. El MPF y la quinasa en fase S gobiernan las actividades en dos de varios puntos de control del ciclo celular. En cada caso, la actividad de las quinasas se rige por el avance previo a través del ciclo celular. En otras palabras, si la célula no está lista para comenzar la mitosis, la producción activa de MPF se retrasa hasta que está. De igual manera, la quinasa de fase S no se activará hasta que la célula esté lista para comenzar la síntesis de ADN.

    343 Control del Ciclo Celular en Puntos de Control y la “Fase” de Ir

    La secuencia de señales que controlan el progreso a través del ciclo celular es probablemente más intrincada y extensa de lo que conocemos actualmente, pero los puntos de control mejor descritos están en G 1, G 2 y M (abajo).

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    Generalmente imaginamos los puntos de control como monitoreo y bloqueo del progreso hasta que se completen eventos esenciales de una fase actual de la fase del ciclo celular. Estas quinasas son parte de mecanismos de detección molecular que actúan fosforilando proteínas citoplasmáticas y/o nucleares requeridas por las próximas fases del ciclo. Echemos un vistazo más de cerca a algunos eventos que se monitorean en estos puntos de control con más detalle.

    1. El puesto de control G 1

    El punto de control G 1 controla la transición de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular. Si las células que se dividen activamente (por ejemplo, células madre) en G 1 no logran completar su preparación para la replicación, no se producirá la quinasa de fase S y las células no continuarán con la fase S hasta que la bioquímica preparatoria alcance el resto del ciclo. Para ingresar a S, una célula debe estar lista para producir proteínas de replicación, como ADN polimerasas, helicasas y primasas entre otras. Solo cuando estas moléculas se han acumulado hasta (o se han vuelto activas en) niveles apropiados, es “seguro” ingresar a S y comenzar a replicar el ADN. Esta descripción de la actividad del punto de control G 1 es consistente con la idea de que todos los puntos de control retrasan el ciclo hasta que se completa una fase previa.

    ¿Qué pasa con las células que están completamente diferenciadas? Dichas células terminalmente diferenciadas dejan de producir la quinasa activa de punto de control G 1 y dejan de dividirse. Estas celdas son detenidas en G 0 (ver abajo). Como interesante nota al margen, recordemos que las células somáticas son diploides y las células germinales (espermatozoides, óvulos) son haploides. Entonces, ¿las células en G 2 que ya han duplicado su ADN son 'tetraploides', sin embargo brevemente? Ya sea que podamos llamar o no a las células G 2 tetraploides (oficialmente, probablemente no), ¡está claro que las células G 1 y las células G 0 son diploides!

    2. El puesto de control G 2

    El paso por el punto de control G 2 solo es posible si el ADN hecho en la fase S anterior no está dañado. O si lo fuera, que el daño ha sido (o puede ser) reparado (revisar las funciones de corrección de la ADN polimerasa y las diversas vías de reparación del ADN). Las células que completan con éxito la replicación y pasan el punto de control G 2 deben prepararse para elaborar las proteínas necesarias para la próxima fase mitótica. Estas incluyen proteínas nucleares necesarias para condensar la cromatina en cromosomas, tubulinas para hacer microtúbulos, etc. Solo cuando los niveles de estas y otras proteínas requeridas alcanzan un umbral puede la célula comenzar la mitosis. Considere las siguientes dos tareas requeridas del punto de control G 2 (de hecho, cualquier punto de control):

    • detectando si las actividades de la fase anterior se han completado satisfactoriamente.
    • retrasando la transición a la siguiente fase si esas actividades están inconclusas.

    Pero, ¿y si la detección es imperfecta y un punto de control tiene fugas? Un estudio reciente sugiere que o bien el punto de control G 2 tiene fugas, o al menos, que se toleran actividades incompletas en la fase S, y que alguna reparación del ADN no se resuelve hasta que la mitosis esté en marcha en M! Compruébalo en la reparación y replicación del ADN durante la mitosis.

    3. Punto de control M

    El punto de control M es monitoreado por la fosforilación original de MPF de proteínas que: (a) se unen a la cromatina haciendo que se condense y forme cromátidas, (b) conducen a la descomposición de la envoltura nuclear, y (c) permiten la formación de fibras del huso,. Además, la tensión en el aparato huso en metafase tira de los cinetocoros manteniendo unidas las cromátidas duplicadas. Cuando esta tensión alcanza un umbral, los picos de MPF y una enzima separasa activada hacen que las cromátidas se separen en sus centrómeros. A partir de la anafase, la tensión en el aparato huso atrae los nuevos cromosomas a polos opuestos de la célula. Cerca del final de la mitosis y citocinesis, las proteínas fosforiladas por MPF inician la descomposición de la ciclina en la célula. Pasar el punto de control M significa que la célula completará la mitosis y citocinesis, y que cada célula hija entrará en una nueva fase G 1.

    La división de las células de levadura solo parece tener los tres puntos de control aquí discutidos. Los eucariotas más complejos utilizan más ciclinas y cdks para controlar el ciclo celular en puntos de control adicionales. Diferentes ciclinas muestran patrones cíclicos de síntesis, mientras que los cdks permanecen en niveles constantes a lo largo del ciclo celular (como en MPF). Diferentes familias de genes codifican cdks o ciclinas conservadas evolutivamente. Pero cada par ciclina/cdk ha sido cooptado en evolución para monitorear diferentes eventos del ciclo celular y catalizar la fosforilación de proteínas específicas de fase. Para conocer más, consulte Elledge SJ (1996) Cell Cycle Checkpoints: Preventing an Identity Crisis. Ciencia 274:1664-1672.

    344 Ciclina/CDK Punto de Control para Fases del Ciclo Celular

    C. El Estado G 0

    Esto no es realmente una fase del ciclo celular, ya que las células en G 0 han alcanzado un estado terminalmente diferenciado y han dejado de dividirse. En desarrollo, las células diferenciadas terminalmente en tejidos y órganos ya no se dividen. Sin embargo, la mayoría de las células tienen semividas finitas (recordemos nuestros glóbulos rojos que deben ser reemplazados cada 60 días más o menos). Debido a que las células en muchos tejidos están en G 0 y no pueden dividirse, deben ser reemplazadas por células madre, que pueden dividirse y diferenciarse. Algunas células viven tanto tiempo en G 0 que casi nunca son reemplazadas (células musculares, neuronas). Otras células viven vidas cortas en G 0 (por ejemplo, células madre, algunas células embrionarias). Por ejemplo, un linfocito es un tipo de glóbulo blanco del sistema inmune diferenciado. Sin embargo, la exposición de linfocitos a químicos extraños o patógenos activa los mitógenos que hacen que vuelvan a entrar en el ciclo celular desde G 0. Las células recién divididas producen entonces los anticuerpos que neutralizan los químicos y combaten a los patógenos. La proteína retinoblastoma (Rb) es un ejemplo de un mitógeno. Al igual que otros mitógenos, la proteína Rb es un factor de transcripción que activa genes que conducen a la proliferación celular. ¿Y si las células siguen ciclando cuando se supone que no deben hacerlo? O bien, ¿y si son señalados de manera inapropiada para salir G o? ¡Tales células están en problemas! Al haber escapado a los controles normales sobre la división celular, pueden convertirse en un punto focal del crecimiento de las células cancerosas. Se puede adivinar por su nombre que el gen del retinoblastoma fue descubierto como una mutación que causa cáncer de retina. Para más información sobre la función normal de la proteína Rb y su interacción con un cdk G 1, consulta el siguiente enlace.

    ¿Y si las células siguen ciclando cuando se supone que no deben hacerlo? O bien, ¿y si se les señala de manera inapropiada para salir G 0? ¡Tales células están en problemas! Al haber escapado a los controles normales sobre la división celular, pueden convertirse en un punto focal del crecimiento de las células cancerosas. Se puede adivinar por su nombre que el gen del retinoblastoma fue descubierto como una mutación que causa cáncer de retina. Para más información sobre la función normal de la proteína Rb y su interacción con un cdk G 1, consulta el siguiente enlace.

    El gen 345 Rb codifica subunidad reguladora del factor de transcripción


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