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19.2: Información Epigenética en Nucleosomas

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    Con el fin de colocar dos metros de ADN en un núcleo celular de 5-20 μm de diámetro y disponer el ADN para facilitar el acceso a la maquinaria transcripcional, el ADN se empaqueta en cromatina. Los nucleosomas forman la unidad de este empaque. Un nucleosoma está compuesto por ADN de aproximadamente 150-200 pb de largo envuelto alrededor de un octámero que consiste en dos copias de cada una de las proteínas histonas H2A, H2B, H3 y H4 (y ocasionalmente un ligador histona H1 o H5). Si bien la estructura e importancia del empaquetamiento de nivel superior de los nucleosomas es menos conocida, la disposición de nivel inferior y la modificación de los nucleosomas es muy importante para la regulación transcripcional y el desarrollo de diferentes tipos de células. Las proteínas histonas H3 y H4 son las proteínas más conservadas en el dominio eucariota de la vida.

    Los nucleosomas codifican la información epigenética de dos formas principales: accesibilidad a la cromatina y modificaciones de histonas.

    Primero, las posiciones de los nucleosomas en el ADN determinan qué partes del ADN son accesibles. Los nucleosomas a menudo se posicionan en los promotores de genes inactivos. Para iniciar la transcripción de un gen, los factores de transcripción (TFs) y el complejo de ARN polimerasa tienen que unirse a su promotor. Por lo tanto, cuando un gen se vuelve activo, los nucleosomas localizados en su promotor a menudo se eliminan del promotor para permitir que la ARN polimerasa inicie la transcripción. Por lo tanto, el posicionamiento del nucleosoma en el ADN es estable, pero mutable. Esta propiedad de estabilidad y mutabilidad es un requisito previo para cualquier forma de información epigenética porque las células necesitan mantener la identidad de un tipo celular en particular, sin embargo, ser capaces de cambiar su estado epigenético para responder a las circunstancias ambientales.

    La accesibilidad a la cromatina también puede modularse mediante ARN transcrito (específicamente, “ARN potenciador” o ERna) que flota alrededor del núcleo. En particular, Mousavi et al. encontraron en 2013 que ERNas, que están trangrafiadas en regiones potenciadoras extragénicas, mejoran la ocupación de ARN pol II (que está limitada por la velocidad por la accesibilidad de la cromatina) y el despliegue de otra maquinaria transcripcional, lo que lleva a una mayor expresión de genes diana distales [9].

    En segundo lugar, las histonas contienen colas no estructuradas que sobresalen de los dominios del núcleo globular que comprenden el octámero del nucleosoma. Estas colas pueden sufrir modificaciones postraduccionales como metilación, acetilación y fosforilación, cada una de las cuales afecta la expresión génica. Algunas proteínas involucradas en la regulación transcripcional se unen específicamente a modificaciones de histonas particulares o combinaciones de modificaciones, y reclutan aún más factores de transcripción que potencian o reprimen la expresión de genes cercanos. Así, la “hipótesis del código de histonas” postula que diferentes combinaciones de modificaciones de histonas en loci genómicos específicos codifican la función bio- lógica a través de la regulación transcripcional diferencial. En este modelo, las modificaciones de histonas son análogas a diferentes lectores que marcan secciones de un libro con notas post-it de diferentes colores; las modificaciones de histonas permiten que el mismo genoma sea interpretado (es decir, transcrito) de manera diferente en diferentes momentos y en diferentes tejidos. Hay más de 100 modificaciones distintas de histonas que se han encontrado experimentalmente. Seis de las modificaciones histonas más bien caracterizadas, junto con los anchos de firma típicos de sus apariciones en el genoma y sus supuestos elementos reguladores asociados, se enumeran en la Tabla 19.1. Tenga en cuenta que todas estas modificaciones están en lisinas en H3 y H4. Las modificaciones de H3 y H4 están más bien caracterizadas porque H3 y H4 son las histonas más conservadas (haciendo que las modificaciones de esas histonas tengan más probabilidades de conservar la función reguladora) y porque existen buenos anticuerpos para todas las modificaciones comúnmente observadas de esas histonas.

    Las modificaciones de histonas son tan comúnmente referenciadas que se ha desarrollado una taquigrafía para identificarlas. Esta taquigrafía consiste en el nombre de la proteína histona, el residuo de aminoácido en su cola que ha sido modificado y el tipo de modificación realizada a este residuo. Para ilustrar, el cuarto residuo del extremo N de la histona H3, lisina, a menudo se metila en los promotores de genes activos. Esta modificación se describe como H3K4me3 (si se metila tres veces). La primera parte de la taquigrafía corresponde a la proteína histona, en este caso H3; K4 corresponde al 4º residuo desde el final, en este caso una lisina, y me3 corresponde a la modificación real, la adición de 3 grupos metilo en este caso.

    Modificación de histonas Firma Elemento regulador asociado
    H3K4me1 (amplio) focal promotores activos/potenciadores
    H3K4me3 (amplio) focal promotores activos/potenciadores
    H3K9me3 ancho regiones reprimidas
    H3K27ac focal promotores activos/potenciadores
    H3K27me3 ancho regiones reprimidas
    H3K36me3 ancho regiones transcritas

    Cuadro 19.1: Seis de las modificaciones de histonas más bien caracterizadas junto con sus anchos de firma típicos y supuestos elementos reguladores asociados. “Focal” indica que cada instancia de la modificación de histonas tiene una firma relativamente estrecha en el genoma (ancho de pico < 5kb) mientras que “ancho” indica firmas amplias.

    Un ejemplo de modificaciones epigenéticas que influyen en la función biológica se ve a menudo en las regiones potenciadoras del genoma. A menudo, estas regiones potenciadoras están lejos de los genes y promotores que regulan. El potenciador es capaz de entrar en contacto con un promotor específico por modificación de histonas (acetilación y metilación). Esto hace que el ADN se pliegue sobre sí mismo para poner en contacto el promotor, potenciador y factores de transcripción reclutados, activando el promotor previamente reprimido. Este sistema puede ser muy dinámico de tal manera que a menos de un minuto después de la modificación de la histona la célula mostrará signos de influencia epigenética, mientras que otras modificaciones (principalmente las durante el desarrollo) se mostrarán de manera más lenta. Este es también un ejemplo de cómo ciertos tipos de modificaciones de las histonas pueden ayudarnos a predecir regiones potenciadoras.

    Es posible que más de una modificación de histona esté presente en un locus genómico dado, y las modificaciones de histonas pueden actuar de manera cooperativa y competitiva. Incluso es posible que las dos copias de una proteína histona dada dentro del mismo nucleosoma tengan diferentes modificaciones (aunque generalmente los “escritores” de modificación de histonas se localizarán juntos, creando así la misma modificación en ambas copias dentro del nucleosoma). Por lo tanto, es necesario tomar en cuenta simultáneamente todas las modificaciones de histonas en una región genómica para llamar con precisión el estado de cromatina de esa región. Como se describe en la Sección, con la finalización del Proyecto de Hoja de Ruta Epigenoma en 2015, se puede utilizar un robusto modelo oculto de Markov (con modificaciones de histonas como emisiones y estados de cromatina como estados ocultos) para hacerlo.

    ¿Sabías?

    Los organismos más simples que tienen modificaciones epigenéticas son las levaduras. La levadura es un organismo unicelular; por lo tanto, las modificaciones epigenéticas no son responsables de la diferenciación celular. A medida que los organismos se vuelven más complejos tienden a tener más modificaciones epigenéticas.

    Herencia Epigenética

    El grado en que las características epigenéticas/epigenómicas son heredables es poco conocida y, por lo tanto, es objeto de mucho debate e investigación en curso. En los organismos que se reproducen sexualmente, la mayoría de las modificaciones epigeo-neticas se pierden durante la meiosis y/o en la fecundación, pero algunas modificaciones a veces se mantienen. Adicionalmente, existen sesgos en las formas en que las marcas epigenéticas paternas versus maternas se eliminan o remodelan durante este proceso. En particular, la metilación del ADN materno a menudo se retiene en la fecundación, mientras que el ADN paterno casi siempre está completamente desmetilado. Además, por razones desconocidas, algunos elementos genómicos, como los satélites centroméricos, tienen más probabilidades de evadir el reinicio epigenético. En los casos en que el borrado epigenómico no ocurre completamente en la meiosis y la fertilización, puede ocurrir la herencia epigenética transgeneracional. Ver en general [4].

    Otro mecanismo que probablemente se regirá por la herencia epigenética es el fenómeno de la impronta parental. En la impronta parental, ciertos genes autosómicos se expresan si y sólo si se heredan de la madre de un individuo, y otros genes automsómicos se expresan si y sólo si se heredan del padre de un individuo. Ejemplos son el gen Igf2 en ratones (solo se expresa si se hereda del padre) y el gen H19 en ratones (solo se expresa si se hereda de la madre). No hay cambios en la secuencia de ADN de estos genes, pero se observan grupos metilo adicionales en ciertos nucleótidos dentro de la copia inactivada del gen. Los mecanismos y causalidad de esta impronta son poco entendidos.


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