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10.4: Persistencia de lactasa

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    Piensa por un minuto en cuántas personas conoces son intolerantes a la lactosa. Si bien la mayoría de la gente piensa en términos de intolerancia a la lactosa, evolutivamente, la intolerancia a la lactosa es el estado ancestral. En mamíferos, se ha seleccionado la capacidad de digerir la lactosa en lactantes. En los humanos, algunas personas también tienen la capacidad de digerir la lactosa cuando son adultos. Esto se llama “persistencia de lactosa”. Existen cuatro formas diferentes de “deficiencia” de lactasa: primaria, secundaria, de desarrollo y congénita. La deficiencia primaria de lactasa es la pérdida de lactasa desde la infancia hasta la edad adulta, esto es común entre los humanos con alrededor del 70% de la población adulta mundial incapaz de digerir la lactosa. La deficiencia secundaria de lactasa es la pérdida de digestión de lactosa debido a una lesión en el cuerpo (más comúnmente, los intestinos). La deficiencia del desarrollo es la falta de lactasa por nacimiento prematuro, y congénita es la falta de lactasa desde el nacimiento en adelante. El enfoque de este artículo se centrará en la deficiencia primaria de lactasa.

    Tolerancia a lactosa

    La tolerancia a la lactosa considera la presencia de lactasa dentro del intestino delgado. Se encuentra en el borde de cepillo del enterocito del intestino delgado. La lactasa es una enzima que se encarga de descomponer la lactosa en glucosa y galactosa, la cual sería utilizada para la glucólisis y la producción de energía en el organismo. Sin embargo, si la lactasa está ausente en el intestino delgado, la lactosa termina procesándose en el intestino grueso, permitiendo que las bacterias la consuman, produzcan gases y ácido, causando síntomas tradicionales de intolerancia a la lactosa como hinchazón, flatulencia y diarrea (Figura 1).

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    Figura 1: Procesamiento de Lactosa. La lactosa es procesada en el intestino delgado por la lactasa, se descompone en dos azúcares simples y se exporta desde el intestino. Si la lactasa no está presente, la lactosa se mueve por el intestino hasta el intestino grueso, donde es fermentada por bacterias. Los productos secundarios de esta fermentación son los gases y los ácidos.

    Comprender la genética de la persistencia de lactasa es vital para saber cómo se hereda entre poblaciones. La intolerancia a la lactosa se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que una copia del alelo de persistencia de lactasa es suficiente para conferir la capacidad de digerir la lactosa en la edad adulta. La enzima lactosa está codificada por el gen LCT. Este gen tiene un conjunto de regiones de unión a proteínas que ayudan a regular su expresión. En el mismo cromosoma se encuentra el gen MCM6, que codifica una helicasa. Dentro de MCM6 hay una región potenciadora adicional para el gen LCT. Las mutaciones en esta región potenciadora pueden conferir persistencia de lactasa. Las mutaciones comunes se nombran por su distancia aguas arriba del codón de inicio de LCT y el nucleótido en esa ubicación: -13907*G, -13910*T, -13915*G, -14009*G y -14010*C.

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    Figura 2: Mutaciones en el gen MCM6 que afectan la expresión de lactasa. Este mapa cromosómico amplía incrementalmente el cromosoma. a) Distribución de 123 SNP; (b) mapa de la región del gen LCT y MCM6; (c) mapa del gen MCM6; y (d) ubicación de SNP asociados a persistencia de lactasa dentro de los intrones 9 y 13 del gen MCM6 en Poblaciones africanas y europeas. Esta cifra es de Deng et al, 2015 y fue publicada bajo licencia CC BY 4.0.
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    Figura 3: Una mutación común en una región potenciadora de lactasa. La mutación -13910 crea un sitio de unión para el factor de transcripción Oct1. El 1 de octubre puede formar un complejo con HNF1, un factor de transcripción con un sitio de unión justo aguas arriba de la región codificante de LCT. Esta unión dobla el ADN y ayuda a iniciar la transcripción de LCT. Esta mutación permite que la lactasa se produzca más allá de la infancia y hasta la edad adulta, permitiendo el consumo y procesamiento de lactosa sin repercusiones para el organismo.

    Evolución y desarrollo de la intolerancia a la lactosa

    La intolerancia a la lactosa suele comenzar entre la infancia y la edad adulta temprana. Se mide comparando las concentraciones de sacarasa y lactasa en biopsias de intestino delgado. La sacarasa procesa sacarosa (azúcar de mesa) en el intestino delgado y está presente durante toda la vida de una persona, su concentración se usa para normalizar la concentración de lactasa. La Figura 3 compara la concentración de lactasa:sacarosa en diferentes grupos de edad. En la infancia, los niveles de lactasa y sacarasa están alrededor de las mismas concentraciones en la mayoría de los individuos, lo que indica que hay una cantidad abundante de lactasa presente. Esto es vital durante la infancia ya que los bebés requieren leche de sus madres para su nutrición y energía. En edades más avanzadas, los niveles de lactasa disminuyeron lentamente en comparación con la sacarasa. Este es el periodo en el que los niños están destetando de la leche materna y ya no necesitarán la lactasa para digerir esta fuente de lactosa. En niños de 5 a 17 años, existe una amplia difusión de las concentraciones de lactasa, con muchos individuos que presentan niveles muy bajos. En muchas personas, el cuerpo ha desactivado la transcripción y formación de lactasa ya que ya no se necesita naturalmente para digerir la leche materna. Si bien no se conocen los mecanismos exactos que pertenecen a este cambio en la expresión, es posible que las modificaciones epigenéticas estén afectando al gen MCM6. Estos datos son importantes para demostrar que los humanos pierden naturalmente la persistencia de lactosa a medida que crecen fuera de la infancia, similar a otros mamíferos.

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    Figura 4: Concentración de lactasa en el tiempo. Distribución de la concentración de sacarosa:lactosa en cuatro grupos de edad diferentes. Las proporciones se muestran a lo largo del eje x y los números de individuos en cada clase están en el eje y. Los cuatro histogramas están a la misma escala a lo largo de los ejes x, aunque los ejes y están en diferentes escalas. La escala del extremo del eje x se condensa desde la posición marcada (6.5 y superior); el grupo de relación más alto contiene todos con relaciones superiores a 20. En nuestros estudios previos, se han considerado razones >10 diagnósticas de no persistencia de lactasa. Esta cifra es de Wang et al., 1998 y se utiliza con permiso.

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    La persistencia de lactasa ha evolucionado varias veces en humanos (ver Tabla a la izquierda de Silanikove et al, 2015, publicada bajo licencia CC BY 4.0. Esto se asocia con la domesticación de rumiantes. Sin embargo, no todas las poblaciones con rumiantes domésticos (por ejemplo ovejas y cabras en el sur de Europa y búfalos de agua y yaks en Asia) tienen altas tasas de tolerancia a la lactosa. Esto puede deberse a la prevelancia de la producción de queso, yogur y mantequilla en estas poblaciones. El queso, el yogur y la mantequilla son bajos en lactosa. La evolución convergente de la persistencia de lactasa ha sido impulsada por diferentes mutaciones en regiones potenciadoras. La más común es la mutación europea 13910*T (Figura 3). Esta mutación se observa en los niveles más altos en el norte de Europa y en niveles más bajos en el sur de Europa, África y Medio Oriente (Figura 5). Se cree que la propagación de la mutación se debe a la migración de poblaciones del Norte. No obstante, se sospecha que la población en la India se debe a que los británicos colonizan y se reproducen con la población india. Otras mutaciones (Figura 5) están más localizadas regionalmente y se cree que todas están asociadas con el pastoreo (domesticación del ganado).

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    Figuras utilizadas con permiso.

    Direcciones futuras

    A partir de ahora, no existe una hipótesis completa para el desarrollo de la persistencia de lactasa. Comúnmente se piensa que la persistencia evolucionó debido a un cambio en la conservación de los alimentos y la dieta. Especialmente visto para la mutación 13910*T, un cambio en el clima puede haber favorecido adaptaciones por cambios en la dieta. A medida que las personas migraron al Norte desde la Media Luna Fértil, el clima se volvió más frío, presentando un ambiente no apto para el crecimiento de algunos de sus cultivos. Sin embargo, el ambiente más frío permitió una mayor conservación de la leche de vacas domesticadas. La falta de alimentos disponibles y el recurso fácil de la leche favorecieron a las personas que tenían la capacidad de digerir la leche. La leche es nutritiva en proteínas, grasas y azúcares, dando a las personas calorías y nutrientes adicionales.

    La mayoría de los datos sobre persistencia de lactasa son del Viejo Mundo donde las poblaciones son más homogéneas. Sin embargo, en el Nuevo Mundo, las poblaciones que se encuentran en Estados Unidos y América Latina pueden ser más diversas, con muchas personas de ascendencia racial mixta. Esto presenta la posibilidad de desarrollar alguna forma de tolerancia ya no en una escala binaria sino más en un gradiente. Es posible que si bien algunas poblaciones aún se volverían intolerantes cuando eran adultos, el periodo de tolerancia infantil pudiera ser más largo de lo que muestran los datos actuales. Esta investigación no solo guiará a las personas a comprender mejor su capacidad para procesar la lactosa, sino que también permitirá que las personas sean más conscientes de cómo su dieta actual podría afectar los genes y rasgos que transmiten.


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