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9.5: Cómo se regulan los genes

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    Para que una célula funcione correctamente, las proteínas necesarias deben sintetizarse en el momento adecuado. Todos los organismos y células controlan o regulan la transcripción y traducción de su ADN en proteína. El proceso de activar un gen para producir ARN y proteína se denomina expresión génica. Ya sea en un organismo unicelular simple o en un organismo multicelular complejo, cada célula controla cuándo y cómo se expresan sus genes. Para que esto ocurra, debe haber un mecanismo para controlar cuándo se expresa un gen para producir ARN y proteína, qué cantidad de la proteína se elabora, y cuándo es el momento de dejar de producir esa proteína porque ya no es necesaria.

    Las células en organismos multicelulares están especializadas; las células en diferentes tejidos se ven muy diferentes y realizan diferentes funciones. Por ejemplo, una célula muscular es muy diferente de una célula hepática, que es muy diferente de una célula de la piel. Estas diferencias son consecuencia de la expresión de diferentes conjuntos de genes en cada una de estas células. Todas las células tienen ciertas funciones básicas que deben realizar por sí mismas, como convertir la energía en las moléculas de azúcar en energía en ATP. Cada célula también tiene muchos genes que no se expresan, y expresa muchos que no son expresados por otras células, de tal manera que puede llevar a cabo sus funciones especializadas. Además, las células encenderán o desactivarán ciertos genes en diferentes momentos en respuesta a cambios en el ambiente o en diferentes momentos durante el desarrollo del organismo. Los organismos unicelulares, tanto eucariotas como procariotas, también encienden y apagan genes en respuesta a las demandas de su entorno para que puedan responder a condiciones especiales.

    El control de la expresión génica es extremadamente complejo. Las disfunciones en este proceso son perjudiciales para la célula y pueden conducir al desarrollo de muchas enfermedades, entre ellas el cáncer.

    Expresión génica procariota versus eucariota

    Para entender cómo se regula la expresión génica, primero debemos entender cómo un gen se convierte en una proteína funcional en una célula. El proceso ocurre tanto en células procariotas como eucariotas, solo de formas ligeramente diferentes.

    Debido a que los organismos procariotas carecen de un núcleo celular, los procesos de transcripción y traducción ocurren casi simultáneamente. Cuando la proteína ya no es necesaria, la transcripción se detiene. Como resultado, el método primario para controlar qué tipo y cuánta proteína se expresa en una célula procariota es a través de la regulación de la transcripción del ADN en ARN. Todos los pasos posteriores ocurren automáticamente. Cuando se requiere más proteína, se produce más transcripción. Por lo tanto, en las células procariotas, el control de la expresión génica se encuentra casi en su totalidad a nivel transcripcional.

    El primer ejemplo de dicho control se descubrió usando E. coli en las décadas de 1950 y 1960 por investigadores franceses y se llama el operón lac. El operón lac es un tramo de ADN con tres genes adyacentes que codifican proteínas que participan en la absorción y metabolismo de la lactosa, fuente de alimento para E. coli. Cuando la lactosa no está presente en el ambiente de la bacteria, los genes lac se transcriben en pequeñas cantidades. Cuando la lactosa está presente, los genes se transcriben y la bacteria es capaz de utilizar la lactosa como fuente de alimento. El operón también contiene una secuencia promotora a la que se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción; entre el promotor y los tres genes se encuentra una región llamada operador. Cuando no hay lactosa presente, una proteína conocida como represor se une al operador y evita que la ARN polimerasa se una al promotor, excepto en casos raros. Así se elabora muy poco de los productos proteicos de los tres genes. Cuando la lactosa está presente, un producto final del metabolismo de la lactosa se une a la proteína represora y evita que se una al operador. Esto permite que la ARN polimerasa se una al promotor y transcriba libremente los tres genes, permitiendo que el organismo metabolice la lactosa.

    Las células eucariotas, por el contrario, tienen orgánulos intracelulares y son mucho más complejas. Recordemos que en las células eucariotas, el ADN está contenido dentro del núcleo de la célula y allí se transcribe en ARNm. El ARNm recién sintetizado es luego transportado fuera del núcleo al citoplasma, donde los ribosomas traducen el ARNm en proteína. Los procesos de transcripción y traducción están físicamente separados por la membrana nuclear; la transcripción ocurre solo dentro del núcleo, y la traducción solo ocurre fuera del núcleo en el citoplasma. La regulación de la expresión génica puede ocurrir en todas las etapas del proceso (Figura\(\PageIndex{1}\)). La regulación puede ocurrir cuando el ADN se desenrolla y se afloja de los nucleosomas para unirse a factores de transcripción (nivel epigenético), cuando se transcribe el ARN (nivel transcripcional), cuando el ARN se procesa y exporta al citoplasma después de que se transcribe (nivel postranscripcional), cuando el ARN se traduce en proteína (nivel de traducción), o después de que la proteína se haya hecho (nivel postraduccional).

    La ilustración muestra los pasos de la síntesis de proteínas en tres etapas: transcripción, procesamiento de ARN y traducción. En la transcripción, la cadena de ARN es sintetizada por la ARN polimerasa en la dirección 5' a 3'. En el procesamiento de ARN, se muestra un transcrito de ARN primario con tres exones y dos intrones. En el transcrito empalmado, los intrones se eliminan y los exones se fusionan entre sí. También se han agregado una tapa de 5' y una cola de poli-A. En la traducción, un ARNt iniciador reconoce la secuencia AUG en el ARNm que se asocia con la subunidad ribosómica pequeña. La subunidad grande se une al complejo. A continuación, se recluta un segundo ARNt en el sitio A. Se forma un enlace peptídico entre el primer aminoácido, que está en el sitio P, y el segundo aminoácido, que está en el sitio A. El ARNm luego se desplaza y el primer ARNt se mueve al sitio E, donde se disocia del ribosoma. Otro ARNt se une al sitio A, y el proceso se repite.
    Figura\(\PageIndex{1}\): La expresión de genes eucariotas se regula durante la transcripción y el procesamiento del ARN, los cuales tienen lugar en el núcleo, así como durante la traducción de proteínas, que tiene lugar en el citoplasma. La regulación adicional puede ocurrir a través de modificaciones postraduccionales de proteínas.

    Las diferencias en la regulación de la expresión génica entre procariotas y eucariotas se resumen en la Tabla\(\PageIndex{1}\).

    Tabla\(\PageIndex{1}\): Diferencias en la regulación de la expresión génica de organismos procariotas y eucariotas
    Organismos procariotas Organismos eucariotas
    Núcleo de carencia Contienen núcleo
    La transcripción de ARN y la traducción de proteínas ocurren casi simultáneamente
    • La transcripción del ARN ocurre antes de la traducción de proteínas, y tiene lugar en el núcleo. La traducción de ARN a proteína ocurre en el citoplasma.
    • El posprocesamiento del ARN incluye la adición de una caperuza 5', una cola poli-A y la escisión de intrones y el corte y empalme de exones.
    La expresión génica está regulada principalmente a nivel transcripcional La expresión génica está regulada en muchos niveles (epigenético, transcripcional, postranscripcional, traduccional y postraduccional)

    EVOLUCIÓN EN ACCIÓN: Empalme Alternativo

    En la década de 1970, se observaron por primera vez genes que exhibieron corte y empalme de ARN alternativo. El empalme alternativo de ARN es un mecanismo que permite producir diferentes productos proteicos a partir de un gen cuando diferentes combinaciones de intrones (y a veces exones) se eliminan del transcrito (Figura\(\PageIndex{2}\)). Este empalme alternativo puede ser fortuito, pero más a menudo se controla y actúa como un mecanismo de regulación génica, con la frecuencia de diferentes alternativas de corte y empalme controladas por la célula como una forma de controlar la producción de diferentes productos proteicos en diferentes células, o en diferentes etapas de desarrollo. Ahora se entiende que el empalme alternativo es un mecanismo común de regulación génica en eucariotas; según una estimación, el 70% de los genes en humanos se expresan como múltiples proteínas a través del corte y empalme alternativo.

    Ilustración de segmentos de pre-ARNm con exones mostrados en azul, rojo, naranja y rosa. Generalmente se reconocen cinco modos básicos de empalme alternativo. Cada segmento de pre-ARNm se puede empalmar para producir una variedad de nuevos segmentos de ARNm maduros; aquí se muestran dos para cada uno. En el caso de salto de exón, un exón puede ser empalmado o retenido. En el caso de exones mutuamente excluyentes, uno de los dos exones se retiene en los ARNm después del empalme, pero no en ambos. En el caso de un sitio donante alternativo, se utiliza una unión alternativa de empalme 5' (sitio donante), cambiando el límite 3' del exón aguas arriba. En el caso de un sitio aceptor alternativo, se utiliza una unión alternativa de empalme 3' (sitio aceptor), cambiando el límite 5' del exón aguas abajo. En el caso de la retención de intrones, una secuencia puede ser cortada y empalmada como intrón o simplemente retenida. Esto se distingue del salto de exones porque la secuencia retenida no está flanqueada por intrones. La porción rosa se considera un intrón cuando se salta (arriba) y un exón cuando se incluye (abajo).
    Figura\(\PageIndex{2}\): Existen cinco modos básicos de empalme alternativo. Los segmentos de pre-ARNm con exones mostrados en azul, rojo, naranja y rosa se pueden empalmar para producir una variedad de nuevos segmentos de ARNm maduros.

    ¿Cómo podría evolucionar el empalme alternativo? Los intrones tienen una secuencia de reconocimiento inicial y final, y es fácil imaginar el fracaso del mecanismo de empalme para identificar el final de un intrón y encontrar el final del siguiente intrón, eliminando así dos intrones y el exón intermedio. De hecho, existen mecanismos para prevenir dicho salto de exones, pero es probable que las mutaciones conduzcan a su fracaso. Tales “errores” probablemente producirían una proteína no funcional. De hecho, la causa de muchas enfermedades genéticas es el empalme alternativo en lugar de mutaciones en una secuencia. Sin embargo, el corte y empalme alternativo crearía una variante proteica sin la pérdida de la proteína original, abriendo posibilidades de adaptación de la nueva variante a nuevas funciones. La duplicación génica ha jugado un papel importante en la evolución de nuevas funciones de manera similar, al proporcionar genes que pueden evolucionar sin eliminar la proteína funcional original.

    Resumen

    Si bien todas las células somáticas dentro de un organismo contienen el mismo ADN, no todas las células dentro de ese organismo expresan las mismas proteínas. Los organismos procariotas expresan todo el ADN que codifican en cada célula, pero no necesariamente todos al mismo tiempo. Las proteínas se expresan sólo cuando son necesarias. Los organismos eucariotas expresan un subconjunto del ADN que está codificado en cualquier célula dada. En cada tipo de célula, el tipo y cantidad de proteína se regula mediante el control de la expresión génica. Para expresar una proteína, el ADN se transcribe primero en ARN, que luego se traduce en proteínas. En las células procariotas, estos procesos ocurren casi simultáneamente. En las células eucariotas, la transcripción ocurre en el núcleo y está separada de la traducción que se produce en el citoplasma. La expresión génica en procariotas está regulada solo a nivel transcripcional, mientras que en las células eucariotas, la expresión génica está regulada en los niveles epigenético, transcripcional, postranscripcional, traduccional y postraduccional.

    Glosario

    empalme de ARN alternativo
    un mecanismo de regulación génica postranscripcional en eucariotas en el que múltiples productos proteicos son producidos por un solo gen a través de combinaciones alternativas de corte y empalme del transcrito de ARN
    epigenética
    describir factores reguladores no genéticos, como cambios en las modificaciones de proteínas histonas y ADN que controlan la accesibilidad a los genes en los cromosomas
    expresión génica
    procesos que controlan si un gen se expresa
    postranscripcional
    control de la expresión génica después de que se haya creado la molécula de ARN pero antes de que se traduzca en proteína
    postraduccional
    control de la expresión génica después de que se haya creado una proteína

    Colaboradores y Atribuciones


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