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6.1: Metabolismo - Azúcares

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    53247
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    Glicólisis

    Los carbohidratos, ya sean sintetizados por organismos fotosintéticos, almacenados en las células como glucógeno, o ingeridos por heterótrofos, deben descomponerse para obtener energía para las actividades de la célula así como para sintetizar otras moléculas requeridas por la célula. El almidón y el glucógeno, polímeros de glucosa, son las principales formas de almacenamiento de energía de los carbohidratos en plantas y animales, respectivamente. Para utilizar estas fuentes de energía, las células primero deben descomponer los polímeros para producir glucosa. La glucosa es entonces captada por las células a través de transportadores en las membranas celulares. El metabolismo de la glucosa, así como otros seis azúcares de carbono (hexosas) comienza con la vía catabólica llamada glucólisis. En esta vía, los azúcares se oxidan y se descomponen en moléculas de piruvato. La vía anabólica correspondiente por la que se sintetiza la glucosa se denomina gluconeogénesis. Ni la glucólisis ni la gluconeogénesis son un proceso oxidativo/reductor importante, con un paso en cada uno implicando pérdida/ganancia de electrones, pero el producto de la glucólisis, el piruvato, puede oxidarse completamente a dióxido de carbono (Figura 6.2). De hecho, sin la producción de piruvato a partir de glucosa en la glucólisis, no estaría disponible una fuente de energía importante para la célula.

    La glucosa es la hexosa más abundante en la naturaleza y tradicionalmente se usa para ilustrar las reacciones de la glucólisis, pero la fructosa (en forma de fructosa-6-fosfato) también se metaboliza fácilmente, mientras que la galactosa puede convertirse fácilmente en glucosa para catabolismo en la ruta también. Los productos metabólicos finales de la glucólisis son dos moléculas de ATP, dos moléculas de NADH y dos moléculas de piruvato (Figura 6.3), que, a su vez, pueden oxidarse más en el ciclo del ácido cítrico.

    Puntos de entrada para glucólisis

    La glucosa y la fructosa son los 'embudos' de azúcar que sirven como puntos de entrada a la vía glucolítica. Otros azúcares deben ser convertidos a cualquiera de estas formas para ser metabolizados en la glucólisis. Algunas vías, incluyendo el Calvino

    Figura 6.2 - Destino metabólico de la glucosa Imagen de Aleia Kim Tus células pueden tener una crisis creciente En caso de que no pasen por glico-liyesis Sin liberaciones de energía de glucosa Hasta que se fracturen en pedazos

    Figura 6.3 - La glucólisis y sus reguladores Imagen de Ben Carson Cycle y la Vía de Pentosa Fosfato (PPP) contienen intermedios en común con la glucólisis, por lo que en ese sentido, casi cualquier azúcar celular puede metabolizarse aquí.

    Otras vías

    Los intermedios de glucólisis y gluconeogénesis que son comunes a otras vías incluyen glucosa-6-fosfato (PPP, metabolismo del glucógeno), fructosa-6-fosfato (Ciclo Calvin, PPP), gliceraldehído-3-fosfato (Ciclo Calvino, PPP), fosfato de dihidroxiacetona (PPP, metabolismo del glicerol, Ciclo Calvino), 3- fosfoglicerato (Ciclo Calvin, PPP), fosfoenolpiruvato (metabolismo vegetal C4, Ciclo Calvino) y piruvato (fermentación, génesis de acetil-CoA, metabolismo de aminoácidos). Vale la pena señalar que el glicerol de la descomposición de la grasa puede metabolizarse fácilmente a fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) y así entrar en la vía de la glucólisis. Es la única parte de una grasa que se utiliza en estas vías.

    Reacción 1

    La glucosa obtiene un fosfato del ATP para producir glucosa-6-fosfato (G6P) en una reacción catalizada por la enzima hexoquinasa, una enzima transferasa.

    Glucosa + ATP G6P + ADP + H+

    La hexoquinasa es una de las tres enzimas reguladas en la glucólisis y es inhibida por uno de los productos de su acción: G6P. La hexoquinasa tiene flexibilidad en su unión al sustrato y es capaz de fosforilar una variedad de hexosas, incluyendo fructosa, manosa y galactosa.

    ¿Por qué fosforilar la glucosa?

    La fosforilación de la glucosa sirve para dos propósitos importantes. Primero, la adición de un grupo fosfato a la glucosa efectivamente la atrapa en la célula, ya que G6P no puede difundirse a través de la bicapa lipídica. Segundo, la reacción disminuye la concentración de glucosa libre, favoreciendo la importación adicional de la molécula. G6P es un sustrato para la vía de pentosa fosfato y también se puede convertir en glucosa-1-fosfato (G1P) para su uso en la síntesis de glucógeno y metabolismo de galactosa (Figura 6.5).

    Vale la pena señalar que el hígado tiene una enzima como la hexoquinasa llamada glucoquinasa, la cual Figura 6.4 - Reacción #1 - La fosforilación de la glucosa - catalizada por la hexoquinasa tiene una Km mucho mayor (menor afinidad) por la glucosa. Esto es importante, porque el hígado es un sitio de síntesis de glucosa (gluconeogénesis) donde las concentraciones celulares de glucosa pueden ser relativamente altas. Con una enzima fosforilante de glucosa de menor afinidad, la glucosa no se convierte en G6P a menos que las concentraciones de glucosa aumenten, por lo que el hígado es capaz de liberar la glucosa que produce en el torrente sanguíneo para que el resto del cuerpo la use.

    Reacción 2

    A continuación, G6P se convierte en fructosa-6-fosfato (F6P), en una reacción catalizada por la enzima

    \[\ce{G6P ⇄ F6P}\]

    La reacción tiene un ΔG°' bajo, por lo que es fácilmente favorable en cualquier dirección con la Figura 6.6 - Mecanismo de conversión de G6P a F6P en la reacción #2 Figura 6.5 - La centralidad de la glucosa-6-fosfato en el metabolismo Imagen de Aleia Kim solo ligeros cambios en la concentración de reactivos.

    Reacción 3

    \[ce{F6P + ATP ⇄ F1,6BP + ADP + H+}\]

    El segundo aporte de energía ocurre cuando F6P obtiene otro fosfato del ATP en una reacción catalizada por la enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK-1 - otra transferasa) para producir fructosa-1,6- bisfosfato (F1,6BP). PFK-1 es una enzima muy importante que regula la glucólisis, con varios activadores e inhibidores alostéricos (ver AQUÍ).

    Al igual que la reacción de la hexoquinasa, la energía del ATP es necesaria para hacer la reacción energéticamente favorable. PFK-1 es la enzima reguladora más importante en la ruta y esta reacción es la etapa de reducción de la velocidad. También es una de las tres reacciones esencialmente irreversibles en la glucólisis.

    Una enzima variante que se encuentra en plantas y algunas bacterias utiliza pirofosfato en lugar de ATP como fuente de energía y debido al menor aporte de energía de la hidrólisis del pirofosfato, esa reacción es reversible.

    Reacción 4

    \[\ce{F1,6BP ⇄ D-GLYAL3P + DHAP}\]

    Con la bomba de glucólisis así cebada, la vía procede a dividir el F1,6BP en dos intermedios de 3 carbonos. Esta reacción catalizada por la liasa conocida como aldolasa es energéticamente una “joroba” a superar en la dirección de la glucólisis (∆G°' = +24 kJ/mol Figura 6.7 - Reacción #3 - Conversión de F6P a F1,6BP por PFK Wikipedia Figura 6.8 - Reacción #4 - Desglose de F1,6BP en GLYAL3P (izquierda) y DHAP (derecha) por aldolasa °K) así para superar la joroba de energía, las células deben aumentar la concentración del reactivo (F1,6BP) y disminuir la concentración de los productos, que son D-gliceraldehído-3-fosfato (D-GLYAL3P) y fosfato de dihidroxiacetona (DHAP).

    Un esquema novedoso facilita la disminución de la concentración de los productos (ver abajo). Las aldolasas cortan el anillo de cetosa por dos mecanismos diferentes y estas enzimas se agrupan como Clase I (en animales y plantas) y Clase II (en hongos y bacterias).

    Reacción 5

    \[\ce{DHAP ⇄ D-GLYAL3P}\]

    En la siguiente etapa, DHAP se convierte en DGLYAL3P en una reacción catalizada por la enzima triosafosfato isomerasa. En este punto, la molécula de glucosa de seis carbonos se ha descompuesto en dos unidades de tres carbonos cada una: D-GLYAL3P. A partir de este punto en adelante cada reacción de glucólisis contiene dos de cada molécula. La reacción #5 es bastante fácilmente reversible en las células.

    La enzima es de destacar porque es un ejemplo de una “enzima perfecta”. Las enzimas en esta categoría tienen proporciones muy altas de Kcat/Km que se acercan a un máximo teórico limitado solo por la difusión del sustrato en el sitio activo de la enzima. La razón aparente para que la enzima evolucione de esta manera es que el mecanismo de la reacción produce un intermedio inestable y tóxico (Figura 6.9). Con la reacción que avanza tan rápido como lo hace, hay menos posibilidades de que el intermedio escape y cause daños en la célula.

    Reacción 6

    \[\ce{D-GLYAL3P + NAD+ + Pi D-1,3BPG + NADH + H+}\]

    Figura 6.9 - Reacción #5 - Triosa fosfato isomerasa con intermedio inestable y tóxico (metilglioxal) Imagen de Ben Carson

    En esta reacción, D-GLYAL3P se oxida en la única etapa de oxidación de la glucólisis catalizada por la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, una oxidorreductasa. El aldehído en esta reacción se oxida, luego se une a un fosfato para hacer un éster -D-1,3-bisfosfo-glicerato (D- 1,3BPG). Los electrones de la oxidación son donados a NAD+, creando NADH.

    El NAD+ es un constituyente crítico en esta reacción y es la razón por la que las células necesitan una opción de fermentación al final de la ruta (ver más abajo).

    Tenga en cuenta aquí que no se requirió energía de ATP para poner el fosfato en el D-GLYAL3P oxidado. La razón de esto es porque la energía proporcionada por la reacción de oxidación es suficiente para agregar el fosfato.

    Reacción 7

    \[\ce{D-1,3BPG + ADP ⇄ 3PG + ATP}\]

    Los dos fosfatos en la pequeña molécula de 1,3BPG se repelen entre sí y le dan a la molécula alta energía potencial. Esta energía es utilizada por la enzima fosfoglicerato quinasa (otra transferasa) para fosforilar ADP y producir ATP, así como el producto, 3-fosfoglicerato (3-PG). Este es un ejemplo de una fosforilación a nivel de sustrato. Tales mecanismos para hacer ATP requieren un intermedio con una energía lo suficientemente alta como para fosforilar ADP para producir ATP. Figura 6.10 - Reacción #6 - Oxidación de GLYAL3P, catalizada por gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa Figura 6.11 - Reacción #7 - Fosforilación a nivel de sustrato por 1,3-BPG

    Aunque hay algunas fosforilaciones a nivel de sustrato en las células (incluida otra al final de la glucólisis), la vasta mayor de ATP se produce por fosforilación oxidativa en las mitocondrias (en animales). Además de la fosforilación oxidativa, las plantas también producen ATP por fotofosforilación en sus cloroplastos. Dado que hay dos 1,3 BPGs producidos por cada glucosa, los dos ATP producidos en esta reacción reponen los dos ATP utilizados para iniciar el ciclo y el recuento neto de ATP en este punto de la ruta es cero.

    Reacción 8

    \[\ce{3-PG ⇄ 2-PG }\]

    La conversión del intermedio 3-PG a 2-PG (2-fosfoglicerato) ocurre por un mecanismo importante. Un intermedio en esta reacción fácilmente reversible (catalizada por fosfoglicerato mutasa - una enzima mutasa) es 2,3-BPG. Este intermedio, que es estable, es liberado con baja frecuencia por la enzima en lugar de estar con- Figura 6.13 - Dos vías para la formación de 2,3-BPG Figura 6.14 - 2,3- Bisfosfosgliceriato (2,3-BPG) Figura 6.12 - Reacción #8 - Conversión de 3-PG a 2-PG vertida a 2-PG. 2,3BPG es importante porque se une a hemoglobina y estimula la liberación de oxígeno. La molécula también se puede hacer a partir de 1,3-BPG como producto de una reacción catalizada por bisfglicerato mutasa (Figura 6.13). Las células que están metabolizando la glucosa liberan rápidamente más 2,3-BPG y, como resultado, obtienen más oxígeno, apoyando sus necesidades. Notablemente, las células que se metabolizan rápidamente están usando oxígeno más rápidamente y tienen más probabilidades de ser deficientes en él.

    Reacción 9

    \[\ce{2-PG ⇄ PEP + H2O}\]

    El 2-PG es convertido por la enolasa (una liasa) en fosfoenolpiruvato (PEP) por eliminación de agua, creando un intermedio de muy alta energía. La reacción es fácilmente reversible, pero con PEP, la célula tiene una de sus moléculas de mayor energía y eso es importante para la siguiente reacción.

    Reacción 10

    \[\ce{PEP + ADP + H+ ⇄ PYR + ATP}\]

    La conversión de PEP a piruvato por piruvato quinasa es el segundo nivel de fosforilación de sustrato de la glucólisis, creando ATP. Esta reacción es lo que algunos llaman el “Big Bang” de la glucólisis porque hay casi suficiente energía en PEP para estimular la producción de un segundo ATP (ΔG°' = 31.6 kJ/ mol), pero no se usa. En consecuencia, esta energía se pierde como calor. Si te preguntas por qué te calientas cuando haces ejercicio, el calor producido en la descomposición de la glucosa es uno de los principales contribuyentes y la reacción de piruvato quinasa es una fuente importante. Figura 6.16 - Reacción #10 - El big bang - PEP fosforila ADP con mucha energía para sobra Wikipedia Figura 6.15 - Reacción #9 - Eliminación de agua catalizada por enolasa Wikipedia

    La piruvato quinasa es la tercera y última enzima de la glucólisis que está regulada (ver más adelante). La razón principal por la que este es el caso es poder evitar que esta reacción ocurra cuando las células están produciendo PEP mientras atraviesan la gluconeogénesis (ver más AQUÍ).

    Catabolismo de otros azúcares

    Aunque la glucólisis es una vía enfocada en el metabolismo de la glucosa y la fructosa, el hecho de que otros azúcares puedan metabolizarse fácilmente en glucosa significa que la glucólisis también se puede usar para extraer energía de ellos. La galactosa es un buen ejemplo. Comúnmente se produce en el producido en el organismo como resultado de la hidrólisis de la lactosa, catalizada por la enzima conocida como lactasa (Figura 6.17). La deficiencia de lactasa es la causa de la intolerancia a la lactosa.

    La galactosa inicia la preparación para la entrada a la glucólisis al ser convertida en galactosa-1- fosfato (catalizada por galactoquinasa - Figura 6.18). La galactosa-1-fosfato se intercambia con glucosa-1-fosfato de UDP-glucosa para elaborar UDP-galactosa (Figura 6.19). Una epimerasa convierte la UDPgalactosa de nuevo en UDP-glucosa y el ciclo es completo. Cada giro del ciclo toma así un galactosa-1-fosfato y libera un glucosa-1-fosfato.

    La deficiencia de enzimas de conversión de galactosa da como resultado la acumulación de galactosa (por descomposición de la lactosa). El exceso de galactosa se convierte en galactitol, un alcohol de azúcar. El galactitol en el cristalino del ojo humano hace que absorba agua y esto puede ser un factor en la formación de cataratas.Figura 6.17 - Desglose de lactosa a glucosa y galactosa por lactasa Imagen de Pehr Jacobson Figura 6.18 - Imagen de reacción de galactoquinasa por Penélope Irving La fructosa libre también puede ingresar a la glucólisis por dos mecanismos. Primero, se puede fosforilar a fructosa-6-fosfato mediante hexoquinasa. Un punto de entrada alternativo más interesante es el que se muestra en la Figura 6.20. La fosforilación de fructosa por fructoquinasa produce fructosa-1-fosfato y la escisión de la fructosa-1-fosfato aldolasa produce DHAP y gliceraldehído.

    La fosforilación de gliceraldehído por triosa quinasa produce GLYAL3P. Este medio de entrada alternativo para fructosa puede tener implicaciones importantes debido a que DHAP y GLYAL3P se introducen en la vía de la glucólisis mientras se evita la regulación PFK-1. Algunos han propuesto que esto puede ser importante al considerar el metabolismo del jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, ya que obliga a la producción de piruvato, un precursor de acetil-CoA, que en sí mismo es un precursor de los ácidos grasos cuando los niveles de ATP son altos.

    Metabolismo de manosa

    La manosa también se puede metabolizar en la glucólisis. En este caso, ingresa vía fructosa por el siguiente proceso de dos etapas - 1) fosforyla- Figura 6.19 - Conversión de galactosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato Imagen de Aleia Kim ción por hexoquinasa para hacer manosa-6-fosfato seguido de su conversión a fructosa-6-fosfato, catalizada por fosfomanoisomerasa (Figura 6.21).

    Metabolismo del glicerol

    El glicerol es una molécula importante para la síntesis de grasas, glicerofosfolípidos y otros lípidos de membrana. La mayoría de las veces se convierte en glicerol-3-fosfato (Figura 6.22) y las vías glucólisis/gluconeogénesis son importantes tanto para producir el compuesto como para metabolizarlo. El intermedio relevante en estas vías tanto para producir como para usar glicerol-3-fosfato es DHAP. La enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa convierte reversiblemente glicerol-3-fosfato en DHAP (Figura 6.22).

    Esta reacción, que es una oxidación, transfiere electrones a NAD+ para producir NADH. En la reacción inversa, la producción de glicerol-3-fosfato a partir de DHAP, por supuesto, requiere electrones del NADH para la reducción. Tanto la glucólisis como la gluconeogénesis son fuentes DHAP, es decir, cuando la célula necesita glicerol-3-fosfato que puede usar azúcares (glucosa, fructosa, manosa o galactosa) como fuentes en la glucólisis. Para la gluconeogénesis, las fuentes incluyen piruvato, alanina y Figura 6.20 - Entrada de fructosa en la glucólisis, evitando PFK-1 Imagen de Penélope Irving Figura 6.21 - Entrada de otros azúcares en la glucólisis Imagen de Penélope Irving lactato (ambos pueden convertirse fácilmente en piruvato), oxaloacetato, ácido aspártico (que puede ser convertidos en oxaloacetato por transaminación), y otros. Todos los intermedios del ciclo del ácido cítrico (y del ciclo del glioxilato) pueden convertirse finalmente en oxaloacetato, que también es un intermedio de gluconeogénesis.

    Cabe señalar que los animales son incapaces de utilizar los ácidos grasos como materiales para la gluconeogénesis en cantidades netas, pero de hecho pueden usar glicerol tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis. Es la única parte de la molécula de grasa que puede ser así utilizada.

    Metabolismo del piruvato

    Como se señaló, el piruvato producido en la glucólisis puede oxidarse a acetil-CoA, que a su vez se oxida en el ciclo del ácido cítrico a dióxido de carbono. Sin embargo, ese no es el único destino metabólico del piruvato (Figura 6.23).

    El piruvato es un punto de “partida” para la gluconeogénesis, convirtiéndose en oxaloacetato en la mitocondria en el primer paso. El piruvato en animales también se puede reducir a lactato mediante la adición de electrones del NADH (Figura 6.24). Esta reacción produce NAD+ y es crítica para generar esta última molécula para mantener la reacción de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis (reacción #6) en condiciones en las que no hay oxígeno.

    Esto se debe a que el oxígeno es necesario para que el sistema de transporte de electrones (ETS) funcione y realiza la importante función de convertir NADH de nuevo a NAD+. Cuando el ETS está funcionando, el NADH dona electrones al Complejo I y se oxida a NAD+ en el proceso, generando el intermedio necesario para oxidar GLYAL-3P. En ausencia de oxígeno, sin embargo, el NADH no se puede convertir a la Figura 6.22 - Reacciones en el metabolismo del glicerol Imagen de Penélope Irving NAD+ por el ETS, por lo que es necesario un medio alternativo de hacer NAD+ para mantener la glucólisis funcionando en condiciones de bajo oxígeno (fermentación).

    Las bacterias y levaduras generan NAD+ en condiciones privadas de oxígeno al realizar la fermentación de una manera diferente (Figura 6.25). Utilizan reacciones que requieren NADH que regeneran NAD+ mientras producen etanol a partir de piruvato en lugar de producir lactato. Por lo tanto, la fermentación del piruvato es esencial para mantener la glucólisis operativa cuando el oxígeno es limitante. También es por estas razones que la elaboración de cerveza (usando levadura) implica el agotamiento de oxígeno y los músculos bajos en oxígeno producen ácido láctico (animales).

    El piruvato es un precursor de la alanina que se puede sintetizar fácilmente mediante la transferencia de un nitrógeno de un donante de amina, como el ácido glutámico. El piruvato también se puede convertir en oxaloacetato por carboxilación en el proceso de gluconeogénesis (ver más adelante).

    Las enzimas involucradas en el metabolismo del piruvato incluyen piruvato deshidrogenasa (produce acetil-CoA), lactato deshidrogenasa (produce lactato), transaminasas (hacer alanina), piruvato carboxilasa (hace buey- Figura 6.23 - Metabolismo del piruvato. Cuando falta oxígeno, el piruvato se convierte en lactato (animales) o etanol (bacterias y levaduras). Cuando hay oxígeno presente, el piruvato se convierte en acetil-CoA. No se muestra - Transaminación de piruvato a alanina o carboxilación para formar oxaloacetato. aloacetato), y piruvato descarboxilasa (una parte de piruvato deshidrogenasa que produce acetaldehído en bacterias y levaduras).

    La acción catalítica y regulación del complejo piruvato deshidrogenasa se discute en la sección sobre el ciclo del ácido cítrico (HERE).

    Gluconeogénesis

    La contraparte anabólica de la glucólisis es la gluconeogénesis (Figura 6.26), la cual ocurre principalmente en las células del hígado y riñón y prácticamente ninguna otra célula en el cuerpo. En siete de las once reacciones de gluconeogénesis (a partir del piruvato), se utilizan las mismas enzimas que en la glucólisis, pero las direcciones de reacción se invierten. Notablemente, los valores ∆G de estas reacciones en la celda suelen estar cerca de cero, lo que significa que su dirección puede controlarse fácilmente cambiando las concentraciones de sustrato y producto en pequeñas cantidades.

    Las tres enzimas reguladas de glucólisis catalizan reacciones cuyos valores celulares de ∆G no son cercanos a cero, haciendo manipulación de la dirección de reacción para su reacc- Figura 6.24 - La formación de lactato en fermentación animal produce NAD+ para G3PDH Imagen de Ben Carson Figura 6.25 - Formación de etanol en fermentación microbiana produce NAD+ para G3PDH Imagen de Ben Carson ciones no triviales. En consecuencia, las células emplean reacciones “alternativas” catalizadas por cuatro enzimas diferentes para favorecer la gluconeogénesis, cuando es apropiado.

    Sin pasar por piruvato quinasa

    Dos de las enzimas (piruvato carboxilasa y PEP carboxiquinasa - PEPCK) catalizan reacciones que evitan la piruvato quinasa. F1,6BPasa pasa por alto PFK-1 y G6Pasa pasa por alto la hexoquinasa. Notablemente, la piruvato carboxilasa y la G6Pasa se encuentran en las mitocondrias y el retículo endoplásmico, respectivamente, mientras que las otras dos se encuentran en el citoplasma junto con todas las enzimas de la glucólisis.

    Biotina Una coenzima importante utilizada por la piruvato carboxilasa es la biotina (Figura 6.27). La biotina es comúnmente utilizada por las carboxilasas para transportar CO2 para incorporarlo al sustrato.

    También conocida como vitamina H, la biotina es una vitamina B soluble en agua (B7) necesaria para muchos procesos metabólicos, incluyendo la síntesis de ácidos grasos, la gluconeogénesis y el metabolismo de aminoácidos. La deficiencia de la vitamina es rara, ya que es fácilmente producida por la gluconeogénesis intestinal y la glucólisis. Solo se muestran las enzimas que difieren en la gluconeogénesis Imagen de Aleia Kim teria. Hay muchos reclamos de ventajas de tomar suplementos de biotina, pero no hay un fuerte indicio de beneficios en la mayoría de los casos. Las deficiencias se asocian con errores genéticos congénitos, alcoholismo, pacientes quemados y personas que han tenido una gastrectomía. Algunas mujeres embarazadas y lactantes pueden tener niveles reducidos debido al aumento del catabolismo de la biotina.

    Regulación recíproca

    Todas las enzimas de glucólisis y nueve de las once enzimas de gluconeogénesis están todas en el citoplasma, requiriendo un medio coordinado para controlarlas. Las células generalmente necesitan minimizar la medida en que las vías anabólicas y catabólicas emparejadas están ocurriendo simultáneamente, para que no produzcan un ciclo inútil, lo que resulta en energía desperdiciada sin producto tangible excepto calor. Los mecanismos de control de estas vías tienen efectos opuestos en los procesos catabólicos y anabólicos. Este método de control se denomina regulación recíproca (ver arriba).

    La regulación recíproca es un medio coordinado de controlar simultáneamente las vías metabólicas que hacen cosas opuestas. En la regulación recíproca, una sola molécula (regulación alostérica) o una sola modificación covalente (fosforilación/desfosforilación,

    Regulación alostérica de la glucólisis y la gluconeogénesis

    Regulación recíproca

    AMP - Activa PFK-1, inhibe la F1,6BPasa

    F2,6BP - Activa PFK-1, Inhibe F1,6BPasa

    Citrato - Activa PFK-1, Inhibe F1,6BPasa

    Solo glucólisis

    ATP - Inhibe PFK-1 y piruvato quinasa

    Alanina - Inhibe la piruvato quinasa

    Solo gluconeogénesis

    ADP - Inhibe piruvato carboxilasa y PEPCK

    Acetil-CoA - Activa la Piruvato Carboxilasa

    Figura 6.27 - La biotina que porta dióxido de carbono (rojo) Wikipedia por ejemplo) tiene efectos opuestos en las diferentes vías.

    Efectos alostéricos recíprocos Por ejemplo, en la glucólisis, la enzima conocida como fosfofructoquinasa (PFK-1) es activada alostéricamente por AMP y una molécula conocida como F2,6BP (Figura 6.28). La enzima correspondiente de la gluconeogénesis que cataliza una inversión de la reacción de glucólisis se conoce como F1,6BPasa. La F1,6BPasa es inhibida tanto por AMP como por F2,6BP.

    Efectos covalentes recíprocos

    En el metabolismo del glucógeno, las enzimas fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa catalizan reacciones importantes para la descomposición del glucógeno. La enzima glucógeno sintasa cataliza la síntesis de glicólisis- Velocidad direccional Invierte con reciprocidad Si la glucólisis está fluyendo La síntesis de glucosa espera Pero cuando esta última está en curso La descomposición del azúcar disminuye Figura 6.28 - Regulación de la glucólisis (camino naranja) y la gluconeogénesis (camino negro) Imagen de Aleia Kim gen. Cada una de estas enzimas está, al menos parcialmente, regulada por la unión y eliminación del fosfato.

    La fosforilación de fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa tiene el efecto de hacerlas más activas, mientras que la fosforilación de la glucógeno sintasa la hace menos activa. Por el contrario, la desfosforilación tiene efectos inversos sobre estas enzimas: la fosforilasa quinasa y la glucógeno fosforilasa se vuelven menos activas y la glucógeno sintasa se vuelve más activa.

    Sencillo y eficiente

    La ventaja de los esquemas de regulación recíproca es que son muy eficientes. No se necesitan moléculas separadas ni tratamientos separados para controlar dos vías simultáneamente. Además, su simplicidad asegura que cuando se enciende una vía, la otra se apaga.

    Esto es especialmente importante con la regulación catabólica/anabólica, ya que tener ambas vías circulando simultáneamente en una celda no es muy productivo, lo que lleva solo a la producción de calor en un ciclo inútil. Un simple ciclo inútil se muestra en la Figura 6.29. Si no se regula, la vía cíclica en la figura (mostrada en negro) producirá ATP en la creación de piruvato a partir de PEP y utilizará ATP para hacer oxaloacetato a partir de piruvato.

    También utilizará GTP para hacer PEP a partir de oxaloacetato. Así, cada giro del ciclo hará un ATP, usará un ATP y usará un GTP para una pérdida neta de energía. El proceso iniciará con piruvato y terminará con piruvato, por lo que no hay producción neta de moléculas. (ver AQUÍ para un uso fisiológico de un ciclo inútil).

    Controles específicos de gluconeogénesis

    Además de la regulación recíproca, otros mecanismos ayudan a controlar la gluconeogénesis. En primer lugar, PEPCK se controla en gran medida a nivel de síntesis. La sobreexpresión de PEPCK (estimulada por glucagón, hormonas glucocorticoides y AMPc e inhibida por la insulina) produce síntomas de diabetes.

    La piruvato carboxilasa es secuestrada en la mitocondria (un medio de regulación) Figura 6.29 - Un ciclo fútil simple - siga las líneas negras Imagen de Aleia Kim Módulo de aprendizaje interactivo AQUÍ y es sensible a acetil-CoA, que es un activador alostérico. Las concentraciones de acetil-CoA aumentan conforme disminuye la actividad del ciclo del ácido cítrico. La glucosa-6-fosfatasa está presente en bajas concentraciones en muchos tejidos, pero se encuentra de manera más abundante e importante en los principales órganos gluconeogénicos: el hígado y la corteza renal.

    Controles específicos de glucólisis

    El control de la glucólisis y la gluconeogénesis es inusual para las vías metabólicas, ya que la regulación ocurre en múltiples puntos. Para la glucólisis, esto involucra tres enzimas:

    1. Hexoquinasa (Glucosa G6P)

    2. Fosfofructoquinasa-1 (F6P F1,6BP)

    3. Piruvato quinasa (PEP Piruvato).

    La regulación de la hexoquinasa es la más simple de estas. La enzima es inusual en ser inhibida por su producto, glucosa-6-fosfato. Esto asegura que cuando la glucólisis está ralentizando la hexoquinasa también se está desacelerando para reducir la alimentación de la vía.

    Piruvato quinasa

    También puede parecer extraño que la piruvato quinasa, la última enzima de la ruta, esté regulada (Figura 6.30), pero la razón es simple. La piruvato quinasa cataliza la reacción más rica energéticamente de la glucólisis. La reacción se ve favorecida tan fuertemente en la dirección hacia adelante que las células deben hacer un 'dos pasos' alrededor de ella en la dirección inversa al producir glucosa en la vía de la gluconeogénesis. En otras palabras, se necesitan dos enzimas, dos reacciones y dos trifosfatos (ATP y GTP) para pasar de un piruvato a un PEP en la gluconeogénesis. Cuando las células necesitan hacer glu- igure 6.30 - Regulación de piruvato quinasa Para las células un costo de ciclo de glucosa Es energía en resmas Cuatro ATPs cada vez se pierde De esquemas de ruptura/elaboración Así que usa para calor metabólico Para que se caliente dentro de tus pies De lo contrario no es de utilidad Practicar tal inutilidad cose, pueden' t ser desviado al hacer que la PEP que han hecho en la gluconeogénesis se convierta directamente de nuevo en piruvato por la piruvato quinasa. En consecuencia, la piruvato quinasa debe ser inhibida durante la gluconeogénesis o se producirá un ciclo inútil y no se elaborará glucosa.

    Otro mecanismo de control interesante llamado activación feedforward involucra piruvato quinasa. La piruvato quinasa es activada alostéricamente por el intermedio de glucólisis, F1,6BP. Esta molécula es un producto de la reacción PFK-1 y un sustrato para la reacción de aldolasa.

    Reacciones tiradas

    Como se señaló anteriormente, la reacción de aldolasa es energéticamente desfavorable (alto positivo ∆G°'), permitiendo así que F1,6BP se acumule. Cuando esto sucede, parte del exceso de F1,6BP se une a piruvato quinasa, que se activa y salta- Figura 6.31 - Regulación de Síntesis y Desglose de F2,6BP Imagen de Penélope Irving inicia la conversión de PEP a piruvato. La caída resultante en los niveles de PEP tiene el efecto de “tirar” sobre las reacciones que preceden a la piruvato quinasa. Como consecuencia, las concentraciones de GLYAL3P y DHAP disminuyen, ayudando a impulsar la reacción de la aldolasa.

    Regulación PFK-1

    PFK-1 tiene un esquema de regulación complejo. En primer lugar, se regula recíprocamente (relativo a la F1,6BPasa) por tres moléculas. F2,6BP activa PFK-1 e inhibe la F1,6BPasa. PFK-1 también se activa alostéricamente por AMP, mientras que la F1,6BPasa es inhibida. Por otro lado, el citrato inhibe PFK-1, pero activa la F1,6BPasa.

    PFK-1 también es inhibido por el ATP y es exquisitamente sensible a la concentración de protones, perdiendo fácilmente actividad cuando el pH baja solo ligeramente. La inhibición de PFK-1 por ATP es notable e extraña a primera vista porque el ATP también es un sustrato cuya concentración creciente debería favorecer la reacción en lugar de inhibirla. La raíz de este acertijo es que PFK-1 tiene dos sitios de unión a ATP, uno en un sitio alostérico que se une al ATP de manera relativamente ineficiente y otro que el sitio activo que se une al ATP con alta afinidad. Por lo tanto, solo cuando la concentración de ATP es alta se favorece la unión en el sitio alostérico y solo entonces el ATP puede desactivar la enzima.

    Regulación F2,6BP

    La regulación de PFK-1 por F2,6BP es simple en el nivel PFK-1, pero más complicada a nivel de síntesis de F2,6BP. A pesar de tener un nombre que suena como un intermedio de glicolisis/gluconeogénesis (F1,6BP), F2,6BP no es un intermedio en ninguna de las vías. En cambio, se elabora a partir de fructosa-6-fosfato y ATP por la enzima conocida como fosfofructoquinasa-2 (PFK- 2 - Figura 6.31).

    Ciclo de Cori

    Con respecto a la energía, el hígado y los músculos actúan de manera complementaria. El hígado es el mayor o- Figura 6.32 - El ciclo de Cori Imagen de Aleia Kim gan en el cuerpo para la síntesis de glucosa. Los músculos son los principales usuarios de glucosa para producir ATP. El ejercicio activo de los músculos usa oxígeno más rápido de lo que la sangre puede entregarlo. Como consecuencia, los músculos se vuelven anaeróbicos y producen lactato. Este lactato no sirve para las células musculares, por lo que lo tiran a la sangre. El lactato viaja en la sangre al hígado, que lo retoma y lo vuelve a oxidar a piruvato, catalizado por la enzima lactato deshidrogenasa (Figura 6.32).

    El piruvato en el hígado se convierte luego en glucosa por gluconeogénesis. La glucosa así producida por el hígado es vertida al torrente sanguíneo donde es absorbida por los músculos y utilizada como energía, completando la importante vía intercelular conocida como el ciclo Cori.

    Ciclo de glucosa alanina

    El ciclo de la glucosa alanina (también conocido como el Ciclo Cahill), ha sido descrito como el equivalente de amina del ciclo de Cori (Figura 6.33). El ciclo de Cori, por supuesto, exporta lac- Figura 6.33 - Superposición entre el ciclo Cori y el ciclo de glucosa alanina tate de los músculos (cuando el oxígeno es limitante) al hígado a través del torrente sanguíneo. El hígado, a su vez, convierte el lactato en glucosa, que envía de regreso a los músculos a través del torrente sanguíneo. El Ciclo Cori es una fuente esencial de energía de glucosa para los músculos durante los períodos de ejercicio cuando el oxígeno se usa más rápido de lo que se puede entregar.

    En el ciclo glucosa-alanina, las células están generando aminas tóxicas y deben exportarlas. Esto se logra transaminando piruvato (el producto de la glucólisis) para producir el aminoácido alanina.

    El proceso glucosa-alanina requiere la enzima alanina aminotransferasa, que se encuentra en los músculos, el hígado y los intestinos. La alanina se exporta en el proceso a la sangre y es recogida por el hígado, que la desamina para liberar la amina para la síntesis de urea y excreción. El piruvato sobrante después de la transaminación es un sustrato para la gluconeogénesis. La glucosa producida en el hígado se exporta luego a la sangre para su uso por las células, completando así el ciclo.

    Metabolismo polisacárido

    Los azúcares se metabolizan rápidamente en el organismo y esa es una de las principales razones por las que se utilizan. Manejar los niveles de glucosa en el cuerpo es muy importante: demasiado conduce a complicaciones relacionadas con la diabetes y muy poco da lugar a hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en la sangre). Los azúcares en el cuerpo se mantienen mediante tres procesos: 1) dieta; 2) síntesis (gluconeogénesis); y 3) almacenamiento. Las formas de almacenamiento de los azúcares son, por supuesto, los polisacáridos y su metabolismo es nuestro siguiente tema de discusión.

    Amilosa y amilopectina

    Las necesidades energéticas de una planta son mucho menos dinámicas que las de los animales. La contracción muscular, los sistemas nerviosos y el procesamiento de la información en el cerebro requieren grandes cantidades de energía rápida. Debido a esto, los polisacáridos almacenados en las plantas son algo menos complicados que los de los animales. Las plantas almacenan glucosa para obtener energía en forma de amilosa (Figura 6.34 y ver AQUÍ) y amilopectina y para la integridad estructural en forma de celulosa (ver AQUÍ). Estas estructuras difieren en que la celulosa contiene unidades de glucosa unidas únicamente por enlaces β-1,4, mientras que la amilosa solo tiene enlaces α-1,4 y amilopectina tiene enlaces α-1,4 y α-1,6. Figura 6.34 Amilosa, un polímero de glucosa en plantas

    Glucógeno

    Los animales almacenan glucosa principalmente en hígado y músculo en forma de un compuesto relacionado con la amilopectina conocido como glucógeno. Las diferencias estructurales entre glucógeno y amilopectina se deben únicamente a la frecuencia de las ramas α-1,6 de las glucosas. En glucógeno ocurren aproximadamente cada 10 residuos en lugar de cada 30-50, como en la amilopectina (Figura 6.35).

    El glucógeno proporciona una fuente adicional de glucosa además de la producida a través de la gluconeogénesis. Debido a que el glucógeno contiene tantas glucosas, actúa como una batería de respaldo para el cuerpo, proporcionando una fuente rápida de glucosa cuando es necesario y proporcionando un lugar para almacenar el exceso de glucosa cuando las concentraciones de glucosa en la sangre suben.

    La ramificación del glucógeno también es una característica importante de la molécula metabólicamente. Dado que el glucógeno se descompone de los “extremos” de la molécula, más ramas se traducen a más extremos, y más glucosa que se puede liberar a la vez.

    Al igual que en la gluconeogénesis, la célula tiene un mecanismo separado para la síntesis de glucógeno que es distinto de la descomposición del glucógeno. Como se señaló anteriormente, esto permite a la célula controlar por separado las reacciones, evitando ciclos inútiles, y permitiendo que se produzca un proceso de manera eficiente (síntesis de glucógeno) que no ocurriría si Figura 6.35 - Estructura del Glucógeno - α-1,4 se vincula con ramas α-1,6 cada 7-10 residuos, simplemente fuera la inversión de descomposición del glucógeno.

    Desglose del glicógeno

    La descomposición del glucógeno implica 1) liberación de glucosa-1-fosfato (G1P), 2) reorganizar el glucógeno restante (según sea necesario) para permitir la descomposición continua, y 3) conversión de G1P a G6P para su posterior metabolismo. El G6P puede ser 1) utilizado en la glucólisis, 2) convertirse en glucosa por gluconeogénesis, o 3) oxidarse en la vía de pentosa fosfato.

    La glucógeno fosforilasa (a veces llamada simplemente fosforilasa) cataliza la descomposición del glucógeno en glucosa-1-fosfato (G1P - Figura 6.36). La reacción que produce G1P a partir del glucógeno es una fosforólisis, no una reacción de hidrólisis. La distinción es que las reacciones de hidrólisis utilizan agua para escindir moléculas más grandes en otras más pequeñas, pero las reacciones de fosforólisis usan fosfato para el mismo propósito. Tenga en cuenta que el fosfato es solo eso - NO proviene del ATP. Dado que el ATP no se usa para poner fosfato en G1P, la reacción ahorra energía celular.

    Enzima desramificante de glucógeno

    La glucógeno fosforilasa solo actuará en los extremos no reductores de una cadena de glucógeno que estén al menos a 5 glucosas de un punto de ramificación. Por lo tanto, se necesita una segunda enzima, la Enzima Desramificadora de Glucógeno (GDE) (también llamada enzima desramificadora) para convertir las ramas α (1-6) en ramas α (1-4). El GDE actúa sobre las ramas de glucógeno que han alcanzado su límite de fosforilosis con glucógeno fosforilasa. Figura 6.36 - Rotura de enlaces α-1,4 de glucógeno por glucógeno fosforilasa Imagen por Aleia Kim Módulo de aprendizaje interactivo AQUÍ

    GDE actúa para transferir un trisacárido de una rama α-1,6 a una rama α-1,4 adyacente, dejando una sola glucosa en la rama 1,6. Obsérvese que la enzima también cataliza la hidrólisis de la glucosa restante en el punto de ramificación 1,6 (Figura 6.37). Así, los productos de descomposición del glucógeno son G1P y glucosa (principalmente G1P). La glucosa puede, por supuesto, convertirse en Glucosa-6-Fosfato (G6P) como primer paso en la glucólisis por hexoquinasa o bien hexocinasa.

    G1P se puede convertir en G6P por acción de una enzima llamada fosfoglucomutasa. Esta reacción es fácilmente reversible, permitiendo que G6P y G1P se interconviertan a medida que aumenta la concentración de uno u otro. Esto es importante, porque se necesita fosfoglucomutasa para formar G1P para la síntesis de glucógeno.

    Regulación del metabolismo del glucógeno

    La regulación del metabolismo del glucógeno es compleja, ocurriendo tanto alostéricamente como a través de eventos controlados por hormona-receptor que resultan en fosforilación o desfosforilación de proteínas. Con el fin de evitar un ciclo inútil de síntesis y descomposición de glucógeno simultáneamente, las células han desarrollado un conjunto elaborado de controles que aseguran que solo una vía está principalmente activa a la vez.

    La regulación del metabolismo del glucógeno es manejada por las enzimas glucógeno fosforilasa y glucógeno sintasa. La glucógeno fosforilasa está regulada tanto por factores alostéricos (ATP, G6P, AMP y glucosa) como por modificación covalente (fosforilación/desfosforilación). Su regulación es consistente con las necesidades energéticas de la célula. Moléculas de alta energía (ATP, G6P, glucosa) al- Figura 6.37 - La actividad catalítica de la enzima desramificadora inhibe lostéricamente la glucógeno fosforilasa, mientras que la molécula de baja energía AMP la activa alostéricamente.

    Regulación alostérica GPA/GPB

    La glucógeno fosforilasa existe en dos formas covalentes diferentes: una forma con fosfato (llamada GPa aquí) y una forma que carece de fosfato (GpB aquí). Gpb se convierte en GpA por fosforilación por una enzima conocida como fosforilasa quinasa. GPa y GPB pueden existir cada uno en un estado 'R' y un estado 'T' (Figura 6.38). Tanto para GpA como para gpB, el estado R es la forma más activa de la enzima. El efector alostérico negativo de GPa (glucosa) generalmente no es abundante en las células, por lo que GPa no se voltea al estado T a menudo. No hay un efector alostérico positivo de GPa. Cuando la glucosa está ausente, el GPa se voltea automáticamente al estado R (más activo) (Figura 6.39). Es por esta razón que la gente tiende a pensar en GPa como la forma covalente más activa de la enzima.

    GPB puede convertir del estado GpB T al estado GpB R vinculando AMP. A menos que una célula sea baja en energía, la concentración de AMP es baja. Así GpB no se convierte Figura 6.38 - Regulación de glucógeno fosforilasa - covalente (horizontal) y alostérico (vertical) Imagen de Aleia Kim al estado R muy a menudo. Es por ello que la gente piensa que la forma GpB es menos activa que la GPa. Por otro lado, el ATP y/o G6P suelen estar presentes a una concentración lo suficientemente alta en las células como para que GpB sea fácilmente volteado al estado T (Figura 6.40).

    Regulación covalente de GPA/GPB

    Las cantidades relativas de GPa y GpB gobiernan en gran medida el proceso general de descomposición del glucógeno, ya que GPa tiende a ser activo más a menudo que GpB. Es i

    La propia fosforilasa quinasa tiene dos formas covalentes: fosforilada (activa) y desfosforilada (inactiva). Se fosforila por la enzima Proteína Quinasa A (PKA -). Otra forma de activar la enzima es alostéricamente con calcio (Figura 6.41). Fosforia- Figura 6.39 - Regulación alostérica de GPa Imagen de Aleia Kim Figura 6.40 - Regulación alostérica de GpB Imagen de Aleia Kim lasa quinasa es desfosforilada por fosfoproteína fosfatasa, la misma enzima que elimina fosfato de GPa.

    PKA y CampCamp

    La PKA es activada por AMPc, que es, a su vez, producida por la adenilato ciclasa después de la activación por una proteína G (Ver AQUÍ para una descripción general). Las proteínas G se activan en última instancia mediante la unión de ligandos a receptores específicos de membrana llamados receptores 7-TM, también conocidos como receptores acoplados a Gproteína. Estos se discuten con mayor detalle AQUÍ. Los ligandos comunes para los receptores 7-TM incluyen epinefrina (se une al receptor β- adrenérgico) y glucagón (se une al receptor de glucagón). La epinefrina ejerce sus mayores efectos sobre el músculo y el glucagón funciona preferentemente en el hígado. Así, la epinefrina y el glucagón pueden activar la descomposición del glucógeno estimulando la síntesis de AMPc seguido de la cascada de eventos descritos anteriormente.

    Desactivar la descomposición del glucógeno

    Apagar las señales es tan importante, si no más, que encenderlas. El glucógeno es un recurso precioso. Si no se controla su descomposición, se desperdicia mucha energía utilizada en su síntesis. Los pasos en la vía reguladora de la descomposición del glucógeno se pueden revertir en todos los niveles. Primero, el ligando (epinefrina o glucagón) puede salir del receptor, apagando el estímulo. Segundo, las proteínas G tienen una actividad GTPasa inherente. GTP, por supuesto, es lo que activa las Gproteínas, por lo que una actividad de GTPasa convierte el GTP que lleva en GDP y la proteína G se vuelve inactiva. Así, las proteínas G se apagan Figura 6.41 - Activación de fosforilasa quinasa Imagen de Aleia Kim su propia actividad. Interferir en su capacidad para convertir GTP en PIB puede tener consecuencias nefastas, incluido el cáncer en algunos casos.

    En tercer lugar, las células tienen enzimas fosfodiesterasas (inhibidas por la cafeína) para descomponer el AMPc. El cAMP es necesario para activar la PKA, por lo que descomponerlo impide que PKA active la fosforilasa quinasa. Cuarto, la enzima conocida como fosfoproteína fosfatasa (también llamada PP1) juega un papel importante. Puede eliminar los fosfatos de la fosforilasa quinasa (inactivándola) y formar GPa, convirtiéndola en la gPB menos probable que sea activa. La regulación de la actividad de la fosfoproteína fosfatasa ocurre en varios niveles. Dos de estos se muestran en las Figuras 6.42 y 6.43.

    En la Figura 6.42, se muestra la fosfoproteína fosfatasa siendo inactivada por la fosforilación de un inhibidor (llamado PI-1 - ver más adelante). Esto sucede como resultado de acciones en cascada desde la unión de epinefrina (o glucagón) al receptor β-adrenérgico de una célula. La inversión de estas acciones ocurre cuando la insulina se une al receptor de insulina de la célula, dando como resultado la activación de la fosfoproteína fosfatasa.

    PI-1

    El inhibidor PI-1 puede bloquear la actividad de la fospoproteína fosfatasa solo si (PI-1) está fosforilada. Cuando PI-1 se desfosforila, ya no funciona como inhibidor, por lo que la fosfoproteína fosfatasa sea- Figura 6.42 - Inactivación de fosfoproteína fosfatasa por la proteína quinasa A vía fosforilación de PI-1 (Inhibidor) y la proteína de unión a GM Imagen por Pehr Jacobson Módulo de Aprendizaje Interactivo AQUÍ viene activo. Ahora bien, aquí está el factor decisivo: la PI-1 se fosforila por PKA (así, cuando la epinefrina o el glucagón se une a una célula) y se desfosforila cuando la insulina se une a una célula.

    Otro mecanismo regulatorio

    Otra forma de regular la fosfoproteína fosfatasa en el hígado involucra GPa directamente (Figura 6.43). En las células hepáticas, la fosfoproteína fosfatasa se une a una proteína llamada GL. GL también puede unirse a GPa. Como se muestra en la figura, si las tres proteínas están complejadas entre sí (parte superior de la figura), entonces la PP1 (fosfoproteína fosfatasa) es inactiva. Cuando la glucosa está presente (como cuando el hígado ha producido demasiada glucosa), entonces la glucosa libre se une al GPa y hace que el GPa se libere del GL.

    Esto tiene el efecto de activar la fosfoproteína fosfatasa, que comienza a desfosforilar enzimas. Como se muestra en la figura, dos de estas enzimas son GpA (haciendo GpB) y glucógeno sintasa b, haciendo glucógeno sintasa a. Estas desfosforilaciones tienen efectos opuestos sobre las dos enzimas, haciendo GpB, que es menos activa y glucógeno sintasa a, que es mucho más activa.

    Síntesis de glucógeno

    La vía anabólica que se opone a la descomposición del glucógeno es la de la síntesis de Solo Figura 6.43 - Regulación de la actividad de fosfoproteína fosfatasa (PP-1) por GPa Imagen de Penélope Irving ya que las células regulan recíprocamente la glucólisis y la gluconeogénesis para evitar un ciclo inútil entre estas vías, así también las células utilizan esquemas recíprocos para regular la descomposición y síntesis del glucógeno.

    La síntesis de glucógeno comienza con G1P, que se convierte en un intermedio 'activado', UDPglucosa. Este intermedio activado es lo que 'agrega' la glucosa a la cadena de glucógeno en crecimiento en una reacción catalizada por la enzima conocida como glucógeno sintasa (Figura 6.44). Una vez que la glucosa se agrega al glucógeno, la molécula de glucógeno puede necesitar tener ramas insertadas en ella por la enzima conocida como enzima de ramificación (Figura 6.45).

    Pasos

    Consideremos primero los pasos en la síntesis de glucógeno.1) La síntesis de glucógeno a partir de glucosa implica fosforilación para formar G6P, e isomerización para formar G1P (usando fosfo- igure 6.45 - Formación de ramificaciones en glucógeno por enzima de ramificación Imagen de Penélope Irving Figura 6.44 - Actividad catalítica de la glucógeno sintasa Imagen de Penélope Irving glucomutasa, común a la descomposición del glucógeno). G1P se hace reaccionar con UTP para formar UDP-glucosa en una reacción catalizada por UDP-glucosa pirofosforilasa. La glucógeno sintasa cataliza la síntesis de glucógeno uniendo el carbono #1 de la glucosa derivada de UDP en el carbono #4 del extremo no reductor de una cadena de glucógeno, para formar los enlaces de glucógeno α (1,4) familiares. Otro producto de la reacción es UDP.

    Requisitos de “Imprimación”

    También vale la pena señalar, de paso, que la glucógeno sintasa solo agregará unidades de glucosa de UDP-glucosa a una cadena de glucógeno preexistente que tenga al menos cuatro residuos de glucosa. La unión de las primeras unidades de glucosa para formar el “cebador” mínimo necesario para el reconocimiento de glucógeno sintasa es catalizada por una proteína llamada glucogenina, que se une a la primera glucosa y cataliza el enlace de las primeras ocho glucosas por enlaces α (1,4). 3) Las ramas características α (1,6) del glucógeno son las productos de la enzima conocida como enzima de ramificación. La enzima de ramificación rompe las cadenas α (1,4) y lleva la cadena rota al carbono #6 y forma un enlace α (1,6) (Figura 6.45).

    Regulación de la síntesis de glucógeno

    La regulación de la biosíntesis de glucógeno es recíproca a la de la descomposición del glucógeno. También tiene un sistema de modificación covalente en cascada similar al sistema de descomposición de glucógeno descrito anteriormente. De hecho, parte del sistema es idéntica a la descomposición del glucógeno. La señalización de epinefrina o glucagón estimula la adenilato ciclasa para producir AMPc, que activa la PKA. Figura 6.46 - Regulación recíproca por la cascada de fosforilación - activación por degradación de glucógeno/inhibición de síntesis de glucógeno Imagen de Penélope Irving

    Efecto de la fosforilación

    En la síntesis de glucógeno, la proteína quinasa A fosforila la forma activa de la glucógeno sintasa (GsA), y la convierte en la forma b generalmente inactiva (llamada GsB).

    Tenga en cuenta las convenciones para glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa. Para ambas enzimas, las formas más activas se denominan formas 'a' (GpA y GsA) y las formas menos activas se denominan formas 'b' (Gpb y GsB). La diferencia principal, sin embargo, es que GPa tiene un fosfato, pero GsA no y Gpb no tiene fosfato, pero GsB sí.

    Así, la fosforilación y la desfosforilación tienen efectos opuestos sobre las enzimas del metabolismo del glucógeno (Figura 6.46). Este es el sello distintivo de la regulación recíproca. Es de destacar que la forma menos activa de glucógeno sintasa, GsB, puede ser activada por G6P. Recordemos que G6P tuvo el efecto exactamente opuesto en GPB.

    La glucógeno sintasa, la glucógeno fosforilasa (y la fosforilasa quinasa) pueden desfosforilarse por la misma enzima -fosfoproteína fosfatasa- y se activa cuando la insulina se une a su receptor en la membrana celular.

    Cuadro grande

    En el panorama general, la unión de epinefrina o glucagón a receptores celulares apropiados estimula una cascada de fosforilación que simultáneamente activa la descomposición del glucógeno por glucógeno fosforilasa e inhibe la síntesis de glucógeno por glucógeno sintasa. La epinefrina, también se conoce como adrenalina, y las propiedades que da la adrenalina surgen de un gran aumento temporal de la glucosa en sangre, que potencia los músculos.

    Por otro lado, la insulina estimula la desfosforilación activando la fosfoproteína fosfatasa. La desfosforilación reduce la acción de la glucógeno fosforilasa (menos descomposición del glucógeno) y activa la glucógeno sintasa (inicia la síntesis de glucógeno) Nuestros cuerpos producen glucógeno cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre. Dado que los niveles altos de glucosa en sangre son dañinos, la insulina estimula a las células a tomar glucosa. En el hígado y en las células musculares, la glucosa captada se convierte en glucógeno. Figura 6.47 - Algodón - la forma natural más pura de celulosa Wikipedia Módulo de aprendizaje interactivo AQUÍ

    Síntesis de celulosa

    La celulosa se sintetiza como resultado de la catálisis por la celulosa sintasa. Al igual que la síntesis de glucógeno requiere de un intermedio activado para agregar residuos de glucosa y hay dos posibles: GDP-glucosa y UDPglucosa, dependiendo de qué celulosa sintasa esté involucrada. En las plantas, la celulosa proporciona soporte a las paredes celulares.

    La reacción catalizada se muestra a continuación donde Cellulosen = un polímero de [(1→4) -β-Dglucosil] n unidades de largo.

    La reacción de GDP-glucosa es la misma excepto con sustitución de GDP-glucosa por UDP-Figura 6.48 - La Vía de Pentosa Fosfato - Enzimas - 1 = G6P deshidrogenasa/2 = 6-Fosfogluconolactonasa/3 = 6-PG deshidrogenasa/4a = Ribosa 5- fosfato isomerasa/4b = Ribulosa 5-fosfato 3-epimerasa/5,7 = Transcetolasa/6 = Transaldolasa UDP-glucosa + Celulosa UDP + Celulosena+1 glucosa. La UDP-glucosa para la reacción se obtiene por catálisis de sacarosa sintasa. La enzima recibe el nombre de la reacción inversa.

    Vía de pentosa fosfato

    La vía de pentosa fosfato (PPP, también llamada derivación de hexosa monofosfato) es una vía oxidativa que involucra azúcares que a veces se describe como una vía paralela a la glucólisis. Se trata, de hecho, de una vía con múltiples entradas y salidas (Figura 6.48). El PPP es también una fuente importante de NADPH para reacciones biosintéticas y puede proporcionar ribose-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos.

    Aunque cuando se dibuja, el “punto de partida” de la ruta a menudo se muestra como glucosa-6-fosfato (G6P), de hecho hay múltiples puntos de entrada que incluyen otros intermedios de glucólisis, como fructosa-6-fosfato (F6P) y gliceraldehído-3-fosfato (GLYAL-3-P), así como compuestos de azúcar menos comunes con 4,5 y 7 carbones.

    Los múltiples puntos de entrada y múltiples salidas le dan a la celda una tremenda flexibilidad para satisfacer sus necesidades al permitirle usar una variedad de materiales para fabricar cualquiera de estos productos.

    Oxidación #1

    Comenzando con G6P, el PPP pasa por su fase oxidativa de la siguiente manera:

    La enzima que cataliza la reacción es G6P deshidrogenasa. Es el paso limitante de velocidad de la ruta y la enzima es inhibida tanto por NADPH como acetil-CoA. El NADPH es importante para las vías anabólicas, como la síntesis de ácidos grasos y también para mantener el glutatión en un estado reducido. Este último es importante en la protección contra el daño de especies reactivas de oxígeno.

    La deficiencia de la enzima G6P deshidrogenasa no es rara, lo que lleva a anemia hemolítica aguda, debido a la disminución de la concentración de NADPH, y a una menor capacidad de la célula para desarmar especies reactivas de oxígeno con glutatión. La actividad reducida de la enzima parece tener un efecto protector contra la infección de la malaria, probablemente debido al aumento de la fragilidad de la membrana de los glóbulos rojos, que luego es incapaz de sostener una infección por el parásito. La Reacción de Hidrólisis #2 es una hidrólisis y es catalizada por

    Hidrólisis

    La reacción #2 es una hidrólisis y es catalizada por 6-fosfogluconolactonasa. El reac- Sacarosa + UDP UDP-glucosa + Fructosa G6P + NADP+ 6-fosfoglucono-δ-lactona + NADPH ción convierte la 6-fosfoglucono-δ-lactona circular en el 6-fosfogluconato lineal (6-PG) en preparación para la oxidación en el siguiente paso.

    Descarboxilación

    La Reacción #3 es la única descarboxilación en el PPP y el último paso oxidativo. Está catalizado por 6-fosfogluconato deshidrogenasa.

    Las mutaciones que deshabilitan la proteína producida a partir de este gen impactan negativamente a los glóbulos rojos. En este punto, la fase oxidativa del PPP está completa y las reacciones restantes implican reordenamientos moleculares. Ru5P tiene dos destinos posibles y estos se describen a continuación cada uno.

    Isomerización

    Reacción 4a: La enzima que cataliza esta reacción reversible es Ru5P isomerasa (parte superior de la siguiente columna). Es importante porque esta es la forma en que las células producen R-5-P para la síntesis de nucleótidos. El R-5-P también se puede utilizar en otras reacciones de PPP mostradas en otros lugares.

    Epimerización

    La reacción 4b (catalizada por epimerasa Ru-5-P) es otra fuente de azúcares pentosa y proporciona un sustrato importante para reacciones posteriores.

    Reacciones de transcetolasa

    Las otras reacciones realmente no tienen orden para ellas y que ocurran o no depende de las necesidades celulares. La primera enzima, la transcetolasa, es flexible en cuanto a sus combinaciones sustrato/producto y se utiliza no sólo en PPP, sino también en el ciclo Calvino de las plantas. Cataliza las dos reacciones siguientes

    En la primera reacción (anterior), dos azúcares fosforilados de 5 carbonos cada uno se convierten en un azúcar fosforilado de 3 carbonos y uno de 7 carbonos. En la segunda (página siguiente), un fosfato de azúcar de cinco carbonos y Aru-5-P xilulosa-5-fosfato (Xu-5-P) Xu-5-P + R-5-P GLYAL-3-P + sedoheptulosa-7-fosfato (S-7-P) 6-PG + NADP+ Ribulosa-5-fosfato (Ru-5-P) + NADPH + CO2 6-fosfoglucono-δ-lactona + H2O 6-fosfogluconato (6-PG) + H+ Ru-5-P Ribosa-5-fosfato (R-5-P) el fosfato de azúcar de cuatro carbonos se reordenan en fosfatos de azúcar con 3 y 6 carbonos.

    Intermedios de glucólisis

    En las reacciones reversibles de la vía de pentosa fosfato, se puede ver cómo los intermedios de glucólisis pueden reorganizarse fácilmente y convertirse en otros azúcares. Así, GLYAL-3-P y F6P pueden convertirse fácilmente en Ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos.

    La implicación de F6P en la vía permite que las células continúen produciendo nucleótidos (haciendo R-5-P) o triptófano (haciendo E-4-P) incluso si se inhiben las reacciones oxidativas de PPP.

    La última reacción es catalizada por la enzima conocida como transaldolasa.

    Cofactor TPP

    La transcetolasa utiliza pirofosfato de tiamina (TPP) para catalizar reacciones. TPP's ThiaFigura 6.49 - Intermedios de la vía de pentosa fosfato Xu-5-P + Eritrese-4-fosfato (E-4-P) GLYAL-3-P + F6P GLYAL-3-P + S-7-P E-4-P + F6P Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo zole a cada lado de un carbono, le permiten donar un protón y actuar como un ácido, formando así un carbanión, que obtiene estabilizado por el nitrógeno tetravalente adyacente (Figuras 6.50 y 6.51)).

    El carbanión estabilizado juega papeles importantes en el mecanismo de reacción de enzimas, como la transcetolasa que utilizan TPP como cofactor. Comúnmente, el carbanión actúa como un nucleófilo que ataca el carbono carbonílico del sustrato. Tal es el caso de la transcetolasa. El ataque por el carbanión rompe el enlace carbonilo sobre el sustrato y lo une covalentemente al carbono ionizado del TPP, permitiendo así que “lleve” el grupo carbonilo al otro sustrato para su unión. De esta manera, dos carbonos se mueven de Xu- 5-P a E-4-P para hacer F6P (de E-4-P) y GLYAL-3-P (de Xu-5-P). De igual manera, S-7-P y GLYAL-3-P están hechos de R-5-P y Xu-5-P, respectivamente.

    Tiaminas

    Las tiaminas son una clase de compuestos involucrados en la catálisis de importantes relacionados con la respiración La vía del fosfato de la pentosa por Kevin Ahern Necesito fosfato de eritrosa Y no sé qué hacer Mis células están llenas de G-6-P Y NADP también Pero solo me topé con un plan Tan simple como puede ser Voy a ejecutar reacciones por el camino Eso se conoce como PPP En solo dos oxidaciones Hay ribulosa-5P Que se transforma a otras pentosas Cada una unida a P El siguiente paso es simple Merecedor de algunos elogios La pentosa carbones se mezclan y combinan Gracias a la transcetolasa El gliceraldehido es un producto La sedoheptulosa es demasiado Cada uno con un fosfato que se arrastra Pero nosotros no son del todo a través Ahora tres más siete es lo mismo Como sumar seis y cuatro Al intercambiar carbonos de un lado a otro Hay eritrosa-P y más Al fin tengo lo que necesito De los lugares de comercio de carbonos estoy feliz de que mis células estén llenas De algunas transaldolasas Figura 6.50 - Reacciones de pirofosfato de tiamina en el ciclo del ácido cítrico, metabolismo del piruvato, vía pentosa fosfato y ciclo Calvino. La tiamina fue la primera vitamina soluble en agua (B1) que se descubrió a través de la asociación con la enfermedad del sistema nervioso periférico conocida como Beriberi. El pirofosfato de tiamina (TPP) es un cofactor enzimático que se encuentra en todos los sistemas vivos derivado de la tiamina por la acción de la enzima tiamina difosfoquinasa. El TPP facilita la catálisis de varias reacciones bioquímicas esenciales para la respiración tisular.

    La deficiencia de la vitamina es rara hoy en día, aunque las personas que padecen enfermedad de Crohn, anorexia, alcoholismo o que se someten a diálisis renal pueden desarrollar deficiencias. Se requiere TPP para la descarboxilación oxidativa del piruvato para formar acetil-CoA y reacciones similares. La transcetolasa, una enzima importante en la vía de la pentosa fosfato, también la usa como coenzima. Además de estas reacciones, también se requiere TPP para la descarboxilación oxidativa de α-cetoácidos como α-cetoglutarato y α-cetoácidos de cadena ramificadas que surgen del metabolismo de valina, isoleucina y leucina. Figura 6.51 - Mecanismo de acción del pirofosfato de tiamina (TPP) - 1) Formación de carbaniones; 2) Ataque nucleofílico; 3) Unión covalente de carbonilo; 4) Transferencia al segundo grupo; 5) Liberación del producto y regeneración de TPP

    El TPP actúa en el complejo de piruvato deshidrogenasa para ayudar en la descarboxilación del piruvato y “transportar” la molécula de acetaldehído activada a su unión (y posterior oxidación) a la lipoamida. Central para la función de TPP es el anillo de tiazolio, que estabiliza los intermedios carbaniones (a través de resonancia) actuando como un sumidero de electrones (Figura 6.51). Dicha acción facilita la ruptura de los enlaces carbono-carbono tal como ocurre durante la descarboxilación del piruvato para producir el acetaldehído activado.

    Deficiencia de tiamina

    La tiamina es integral para la respiración y es necesaria en todas las células. La deficiencia aguda de tiamina conduce a numerosos problemas: la afección más conocida es el beriberi, cuyos síntomas incluyen pérdida de peso, debilidad, hinchazón, problemas neurológicos y ritmos cardíacos irregulares. Figura 6.52 - El ciclo de Calvino - La fase de resíntesis tiene múltiples etapas y se describe a continuación. Imagen de Aleia Kim

    Las causas de deficiencia incluyen mala nutrición, ingesta significativa de alimentos que contienen la enzima conocida como tiaminasa, alimentos con compuestos que contrarrestan la acción de la tiamina (té, café) y enfermedades crónicas, incluyendo diabetes, enfermedades gastrointestinales, vómitos persistentes. Las personas con alcoholismo severo a menudo son deficientes en tiamina.

    Ciclo Calvino

    El ciclo de Calvin (Figura 6.52) es una vía metabólica que se presenta exclusivamente en organismos fotosintéticos. Comúnmente conocido como el “Ciclo Oscuro” o el Ciclo Independiente de la Luz, el ciclo Calvino en realidad no ocurre en la oscuridad. La célula/cloroplasto simplemente no está utilizando directamente la energía de la luz para conducirlo.

    Asimilación

    Es en el ciclo Calvino de la fotosíntesis donde el dióxido de carbono se toma de la atmósfera y finalmente se integra en la glucosa (u otros azúcares). Las reacciones del ciclo Calvino tienen lugar en regiones del cloroplasto conocidas como estroma, las áreas fluidas fuera de las membranas tilacoides. El ciclo se puede dividir en tres fases

    1) asimilación de CO2

    2) reacciones de reducción

    3) regeneración del material de partida, ribulosa 1,5 bisfosfato (Ru1,5BP).

    Aunque la reducción del dióxido de carbono a glucosa finalmente requiere electrones de doce moléculas de NADPH (y 18 ATPs), es confuso porque una reducción ocurre 12 veces (1,3 BPG a GLYAL-3P) para ingresar la reducción general necesaria para producir una glucosa.

    Dióxido de carbono

    Otra razón por la que los estudiantes encuentran confusa la vía es porque las moléculas de dióxido de carbono se absorben una a la vez en seis moléculas diferentes de Ru1,5BP. En ningún momento los seis carbonos están juntos en la misma molécula para hacer una sola glucosa.

    En cambio, seis moléculas de Ru1,5BP (30 carbonos) ganan seis carbonos más a través del dióxido de carbono y luego se dividen en 12 moléculas de 3-fosfoglicerato (36 carbonos). La ganancia de seis carbonos permite producir dos moléculas de tres carbonos en exceso por cada giro del ciclo. Estas dos moléculas se convierten luego en glucosa usando las enzimas de la gluconeogénesis. Las otras diez moléculas de 3-PG se utilizan para regenerar las seis moléculas de Ru1,5BP. Figura 6.53 - Rubisco, la enzima más abundante en la Tierra

    Vía cíclica

    Al igual que el ciclo del ácido cítrico, el ciclo de Calvin no tiene realmente un punto de partida o finalización, pero ¿podemos pensar en la primera reacción como la fijación del dióxido de carbono a Ru1,5BP? Esta reacción es catalizada por la enzima conocida como ribulosa-1,5 bisfosfato carboxilasa (RUBISCO - Figura 6.53). El intermedio de seis carbonos resultante es inestable y se convierte rápidamente en dos moléculas de 3-fosfoglicerato.

    Como se señaló, si se inicia con 6 moléculas de Ru1,5BP y produce 12 moléculas de 3-PG, los 6 carbonos adicionales que forman parte del ciclo se pueden derivar como dos moléculas de tres carbonos de gliceraldehído-3-fosfato (GLYAL3P) a la gluconeogénesis, dejando atrás 10 moléculas para ser reconvertidas en 6 molesFigura 6.54 - Fase de resíntesis del ciclo Calvino - Todos los caminos conducen a la regeneración de Ru1,5BP, que es el objetivo de la fase de resíntesis. Intermedios de glicolisis/gluconeogénesis mostrados en azul. Números enzimáticos explicados en texto. cules de Ru1,5BP. Esto ocurre en lo que se llama la fase de resíntesis.

    Fase de resíntesis

    La fase de resíntesis (Figura 6.54) requiere múltiples etapas, pero solo utiliza dos enzimas únicas para las plantas: sedoheptulosa-1,7 bisfosfatasa y fosforibulocinasa. RUBISCO es la tercera (y única otra) enzima de la vía que es única para las plantas.

    Todas las demás enzimas de la ruta son comunes a plantas y animales e incluyen algunas que se encuentran en la vía de pentosa fosfato y la gluconeogénesis. Las enzimas mostradas como números en la Figura 6.54 son las siguientes (enzimas únicas para las plantas en verde):

    1 - Fosfoglicerato quinasa

    2 - G3PDH

    3 - Triosefosfato isomerasa

    4 - Aldolasa

    5 - Fructosa 1,6 bisfosfatasa

    6 - Transcetolasa

    7 - Fosfopentosa epimerasa

    8 - Fosforibulocinasa

    9 - Sedoheptulosa 1,7 bisfosfatasa

    10 - Fosfopentosa isomerasa

    Reacciones

    La fase de resíntesis comienza con la conversión de las moléculas 3-PG en GLYAL3P (en realidad hay 10 moléculas GLYAL3P involucradas en la resíntesis, como se señaló anteriormente, pero estamos omitiendo números para tratar de ayudar a los estudiantes a ver el panorama más amplio. Baste decir que hay cantidades suficientes de todas las moléculas para completar las reacciones descritas). Algunos GLYAL3P se convierten en DHAP por triosa fosfato isomerasa. Algunas DHAP se convierten (vía gluconeogénesis) en F6P (se pierde un fosfato por cada F6P).

    Dos carbonos de F6P se dan a GLYAL3P para crear E-4P y Xu-5P (inversión de la reacción PPP). E- 4P se combina con DHAP para formar sedoheptulosa-1,7 bisfosfato (S1,7BP). El fosfato en la posición #1 es la Figura 6.55 - Uso de CO2 (ciclo Calvin) vs O2 (fotorespiración) por RUBISCO. Imagen de Pehr Jacobson escindida por sedoheptulosa-1,7 bisfosfatasa para producir S-7-P. La transcetolasa (otra enzima PPP) cataliza la transferencia a dos carbonos de S-7-P a GLYAL3P para producir Xu-5P y R5P.

    La fosfopentosa isomerasa cataliza la conversión de R5P a Ru5P y la fosfopentosa epimerasa convierte de manera similar Xu-5P en Ru5P. Finalmente, la fosforibulocinasa transfiere un fosfato a Ru5P (de ATP) para producir Ru1,5BP.

    Fotorespiración

    En el ciclo de fotosíntesis de Calvin, la enzima ribulosa-1,5-bisfosfato carboxilasa (RUBISCO) cataliza la adición de dióxido de carbono a ribulosa-1,5- bisfosfato (Ru1,5BP) para crear dos moléculas de 3-fosfoglicerato. El oxígeno molecular (O2), sin embargo, compite con el CO2 por esta enzima, por lo que alrededor del 25% de las veces, la molécula que se agrega no es CO2, sino O2 (Figura 6.55). Cuando esto sucede, se produce la siguiente reacción

    Este es el primer paso en el proceso conocido como fotorespiración. El proceso de fotorespiración es ineficiente en relación con la carboxilación de Ru1,5BP. El fosfoglicolato se convierte en glioxilato en el glioxisoma y luego la transaminación del mismo produce glicina. Dos glicinas pueden combinarse en un complejo conjunto de reacciones acopladas en la mitocondria que se muestra a continuación. Figura 6.56 - Maíz - una planta C4 Ru1,5BP + O2 Fosfoglicolato + 3-fosfoglicerato + 2H+ 2 Glicina + NAD+ + H2O Serina + CO2 + NH3 + NADH + H+ H+

    La desaminación y reducción de serina produce piruvato, que luego se puede convertir de nuevo en 3-fosfoglicerato. El punto final de oxigenación de Ru1,5BP es el mismo que la carboxilación de las reacciones de Ru1,5BP, pero hay costos de energía significativos asociados con ello, haciendo que el proceso sea menos eficiente.

    Plantas C4

    El ciclo Calvino es el medio por el cual las plantas asimilan el dióxido de carbono de la atmósfera, en última instancia, en glucosa. Las plantas utilizan dos estrategias generales para hacerlo. La primera es empleada por plantas llamadas plantas C3 (la mayoría de las plantas) y simplemente involucra la vía descrita anteriormente. Se llaman plantas C3 porque el primer intermedio estable después de absorber dióxido de carbono contiene tres carbonos: 3-fosfoglicerato. Otra clase de plantas, llamadas plantas C4 (Figura 6.56) emplean una estrategia novedosa para concentrar la Figura 6.57 - Asimilación de CO2 por plantas C4 Imagen de Aleia Kim CO2 previa a la asimilación. Las plantas C4 generalmente se encuentran en ambientes cálidos y secos donde las condiciones de otra manera favorecerían las reacciones de fotorespiración derrochadoras de RUBISCO y la pérdida de agua.

    Captura por PEP

    En las plantas C4, el dióxido de carbono es capturado en células mesófilas especiales primero por fosfoenolpiruvato (PEP) para elaborar oxaloacetato (contiene cuatro carbonos y da nombre a las plantas C4 - Figura 6.57). El oxaloacetato se convierte en malato y se transporta a células de vaina de haz donde el dióxido de carbono es liberado y capturado por Ru1,5BP, como en plantas C3. El ciclo Calvino procede a partir de ahí. La ventaja del esquema de la planta C4 es que permite la concentración de dióxido de carbono al tiempo que minimiza la pérdida de agua y la fotorespiración.

    Síntesis de peptidoglicanos

    Las paredes celulares bacterianas contienen una capa de protección conocida como capa de peptidoglicano. El ensamblaje de la capa comienza en el citoplasma.

    Pasos en el proceso siguen

    1. Donación de una amina de glutamina a fructosa-6-fosfato e isomerización para hacer glucosamina-6-fosfato.

    2. Donación de un grupo acetilo de acetil-CoA para elaborar N-acetilglucosamina-6-fosfato

    3. La isomerización de N-acetilglucosamina-6-fosfato produce N-acetilglucosamina-1- fosfato Figura 6.58 - Capa de peptidoglicano en una pared celular externa bacteriana Wikipedia

    4. UTP se combina con N-acetilglucosamina-1-fosfato para producir UDP-N-acetilglucosamina-1- fosfato

    5. La adición de PEP y electrones de NADPH produce ácido UDP-Nacetilmurámico

    6. Una cadena pentapéptida o tetrapéptida está unida al ácido UDP-Nacetilmurámico. La secuencia varía un poco entre especies, pero comúnmente es L-Ala - D-Glu - L-Lys - DaLa - D-Ala

    7. El fosfato de dolicol reemplaza UMP en el UDP-N-acetilmurámico-pentapéptido.

    8. UDP-N-acetil-glucosamina dona una glucosa a la parte de ácido nacetilmurámico del pentapéptido del ácido Dolichol-PP-N-acetilmurámico

    9. Una cadena pentapéptida de glicinas (pentaglicina) se une a la lisina de la cadena pentapéptida para crear un ácido Dolichol-PP-Nacetilmurámico-N-acetilglucosaminedecapéptido. La pentaglicina sirve como enlaces cruzados en la estructura general.

    10. Se elimina el dolichol-PP para producir ácido nacetilmurámico-N-acetilglucosaminedecapéptido Figura 6.60 - Actividad catalítica de la DDtranspeptidasa Wikipedia Figura 6.59 - Penicilina

    11. Este último grupo se agrega a la creciente red de peptidoglicanos uniendo la pentaglicina de una cadena al tetrapéptido/pentapéptido de otra.

    La enzima que cataliza la adición del ácido N-acetilmurámico-N-acetilglucosaminedecapéptido a la red en el último paso es la DD-transpeptidasa. Esta es la enzima celular dirigida por la penicilina y sus derivados. Una razón por la que la penicilina es tan efectiva es porque la síntesis de una pared celular de peptidoglicano para una sola bacteria requiere millones de ciclos de reacciones anteriores. Incluso ralentizar el proceso puede tener un efecto importante en el crecimiento bacteriano. Por otro lado, la resistencia a la penicilina y derivados surge como resultado de mutaciones en una enzima: la transpeptidasa.

    Metabolones

    En este punto, es apropiado sacar a colación el concepto de metabolones. Los metabolones son complejos celulares que contienen múltiples enzimas de una vía metabólica que parecen estar dispuestas de manera que el producto de una reacción enzimática pasa directamente como sustrato a la enzima que cataliza la siguiente reacción en la vía metabólica. Los complejos estructurales son temporales y se mantienen unidos por fuerzas no covalentes.

    Los metabolones parecen ofrecer ventajas de reducir la cantidad de agua necesaria para hidratar las enzimas. Se incrementa la actividad de las enzimas en el complejo. Se cree que la mayoría de las vías metabólicas básicas utilizan metabolones. Incluyen la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, el metabolismo de nucleótidos, la síntesis de glucógeno, la síntesis de esteroides, la síntesis de ADN, la síntesis de ARN, el ciclo de la urea y el proceso de transporte de electrones.

    Hipoxia

    La hipoxia ocurre cuando el cuerpo o una región del mismo tiene un suministro insuficiente de oxígeno. Varia- Figura 6.61 - Los factores inducibles por hipoxia en las concentraciones de oxígeno arterial en la fisiología normal pueden llevar a hipoxia, por ejemplo, durante el entrenamiento de hipoventilación o el ejercicio físico extenuante. La hipoxia generalizada puede aparecer en personas sanas cuando se encuentran a gran altura. Las células cancerosas, que pueden estar experimentando una respiración más rápida que los tejidos circundantes, también pueden tender a ser hipóxicas. La hipoxia es una consideración importante para el metabolismo del azúcar debido a la capacidad de las células para cambiar su metabolismo del azúcar (fermentación) cuando existen estas condiciones.

    La respuesta del cuerpo a la hipoxia es producir Factores Inducibles por Hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que inducen la expresión de genes para ayudar a las células a adaptarse a las condiciones hipóxicas. Muchos de los genes activados por HIF son enzimas de glucólisis y GLUTs (proteínas transportadoras de glucosa). La combinación de estos productos génicos permite a las células 1) importar más glucosa y 2) metabolizarla más rápidamente cuando llega. Esto es de esperar porque el metabolismo anaeróbico del azúcar es solo alrededor de 1/15 tan eficiente como el metabolismo aeróbico. En consecuencia, requiere mucho más metabolismo del azúcar para mantener vivas las células cancerosas. Se cree que una proteína recientemente descubierta llamada citoglobina ayuda en la hipoxia al facilitar la transferencia de oxígeno de las arterias al cerebro.

    Modificación covalente

    Los HIF están regulados en parte por una interesante modificación covalente. Cuando la concentración de oxígeno es alta, la enzima prolil hidroxilasa hidroxilará los residuos de prolina en HIF. Esto estimula el sistema de degradación proteica (proteasoma) para degradarlos. Cuando la concentración de oxígeno es baja, la hidroxilación ocurre en un grado mucho menor (o no ocurre en absoluto), reduciendo/deteniendo la degradación de los HIF y permitiéndoles activar genes. De esta manera, la concentración de HIF se mantiene alta bajo baja concentración de oxígeno (para activar genes HIF) y baja bajo altas concentraciones de oxígeno (para detener la síntesis de genes HIF).


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