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7.8: Expresión génica

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    53041
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    Fuente: BiochemFFA_7_7.pdf. Todo el libro de texto está disponible gratuitamente de los autores en http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy

    Los procesos de transcripción y traducción descritos hasta ahora nos dicen qué pasos están involucrados en la copia de información de un gen (ADN) en ARN y la síntesis de una proteína dirigida por la secuencia del transcrito (Figura 7.102). Estos pasos son necesarios para la expresión génica, proceso por el cual la información en el ADN dirige la producción de las proteínas que necesita la célula.

    Pero, ¿qué determina si un gen se expresa en un momento dado? Las células no expresan, como sabemos, todos sus genes todo el tiempo. Algunos genes se expresan en tipos celulares particulares pero no en otros, mientras que otros pueden expresarse en etapas específicas de desarrollo. Las células también deben ser capaces de alterar sus patrones de expresión génica en respuesta a señales internas y externas, controlando la producción de proteínas según sea necesario, para satisfacer sus necesidades cambiantes. La regulación de la expresión génica es, por lo tanto, crucial. Dado que hay múltiples pasos involucrados en la expresión génica, hay varios puntos diferentes en los que se podría regular el proceso. No es sorprendente que se conozcan muchos mecanismos reguladores, cada uno actuando en una etapa diferente en el camino del ADN a la proteína.

    Regulación de la Transcripción

    El primer paso en la expresión génica es la transcripción, por lo que la regulación de la transcripción es una forma obvia de afectar si se expresa un gen y en qué medida.

    ¿Cuáles son los interruptores moleculares que activan o desactivan la transcripción? Si bien existen factores adicionales que afectan la transcripción, como la accesibilidad de un gen a la maquinaria transcripcional, el mecanismo básico por el cual se regula la transcripción depende de interacciones altamente específicas entre proteínas reguladoras de la transcripción y secuencias reguladoras en el ADN.

    ¿Cuáles son estas secuencias reguladoras y qué proteínas las unen? Además de las secuencias promotoras requeridas para el inicio de la transcripción, los genes tienen secuencias reguladoras cis adicionales (secuencias de ADN en la misma molécula de ADN que el gen) que controlan cuándo se transcribe un gen. Las secuencias reguladoras están unidas fuertemente y específicamente por reguladores transcripcionales, proteínas que pueden reconocer secuencias de ADN y unirse a ellas. La unión de tales proteínas al ADN puede regular la transcripción previniendo o aumentando la transcripción de un promotor particular.

    Regulación transcripcional en procariotas

    Consideremos primero algunos ejemplos de procariotas. En las bacterias, los genes a menudo se agrupan en grupos, de tal manera que los genes que necesitan expresarse al mismo tiempo están uno al lado del otro y todos ellos son controlados como una sola unidad por el mismo promotor. Los grupos de genes que están coordinadamente regulados por un solo promotor se denominan operones. Todo el conjunto de genes en un operón se puede controlar a través de la acción de proteínas de unión al ADN que actúan como represores (previniendo la transcripción de los genes) o activadoras (aumentando la transcripción de los genes). La unión de estas proteínas a sus dianas de ADN se controla alostéricamente mediante la unión de pequeñas moléculas específicas que señalan el estado de la célula.

    Inducción del operón lac

    El operón lac es uno de esos grupos de genes coordinadamente regulados que codifican proteínas necesarias para la captación y descomposición de la lactosa de azúcar. Las células de E.coli utilizan preferentemente glucosa para sus necesidades energéticas, pero si la glucosa no está disponible, y la lactosa está presente, la bacteria absorberá lactosa y la descompone para obtener energía. Dado que las proteínas para tomar y descomponer la lactosa solo son necesarias cuando la glucosa está ausente y la lactosa está disponible, las células bacterianas necesitan una forma de expresar los genes del operón lac solo bajo esas condiciones. El estado predeterminado del operón lac es OFF.

    Eliminación de un represor

    La transcripción del grupo lac de genes está controlada principalmente por una proteína represora que se une a una región del ADN justo aguas abajo de la secuencia -10 del promotor lac (Figura 7.104). Recordemos que el promotor es donde la ARN polimerasa debe unirse para comenzar la transcripción. La ubicación en el ADN donde se une el represor lac se llama operador (Figura 7.105). Cuando el represor está unido en esta posición, bloquea físicamente que la ARN polimerasa transcriba los genes, así como un vehículo bloqueando tu entrada te impediría sacar. Obviamente, si quieres irte, el vehículo que está bloqueando tu camino debe ser removido. De igual manera, para que se produzca la transcripción, el represor debe ser removido del operador para despejar la ruta de la ARN polimerasa (Figura 7.106).

    ¿Cómo se elimina el represor? Cuando el azúcar lactosa está presente, una pequeña cantidad de la misma es absorbida por las células y convertida en una forma isomérica, alolactosa (Figura 7.107). La alolactosa se une al represor, cambiando su conformación para que ya no se una al operador. Cuando el represor ya no está unido al operador, se elimina el “bloqueo de carretera” frente a la ARN polimerasa, permitiendo la transcripción de los genes del operón lac

    Lo que hace de este un sistema de control especialmente efectivo es que los genes del operón lac codifican proteínas que permiten la descomposición de la lactosa. Encender estos genes requiere que la lactosa esté presente. Una vez que se ha descompuesto la lactosa, el represor lac se une una vez más al operador y los genes lac ya no se expresan. Esto permite que los genes se expresen solo cuando son necesarios.

    Reclutamiento de ARN polimerasa

    Pero, ¿cómo afectan los niveles de glucosa a la expresión de los genes lac? Señalamos anteriormente que si estuviera presente glucosa, no se utilizaría lactosa. Un segundo nivel de control es ejercido por una proteína llamada Proteína Activadora de Catabolito (CAP - Figura 7.108)). La CAP (también llamada a veces proteína de unión a CBP o AMPc) se une a un sitio adyacente al promotor y es necesaria para reclutar ARN polimerasa para unirse al promotor lac.

    Vinculación de cAMP

    La CAP se une a su sitio solo cuando los niveles de glucosa son bajos. Los niveles bajos de glucosa están ligados a la activación de una enzima, la adenilato ciclasa, que convierte a la molécula AMP cíclico (AMPc). La unión de AMPc a la CAP provoca un cambio conformacional en la CAP que le permite unirse al sitio de unión a CAP. Cuando se une CAP en este sitio, es capaz de reclutar ARN polimerasa para unirse al promotor, y comenzar la transcripción.

    La combinación de unión a CAP y el represor lac que se disocia del operador cuando los niveles de lactosa son altos asegura la transcripción del operón lac justo cuando más se necesita. La unión de CAP puede considerarse como una luz verde para la ARN polimerasa, mientras que la eliminación del represor lac es como el levantamiento de una barricada frente a ella. Cuando se cumplen ambas condiciones, la ARN polimerasa transcribe los genes aguas abajo.

    Control del operón trp por represión

    El operón lac que acabamos de describir es un conjunto de genes que se expresan únicamente bajo las condiciones específicas de agotamiento de glucosa y disponibilidad de lactosa. Otros genes pueden expresarse a menos que se cumpla una condición particular. Para estos genes, el estado predeterminado es ON.

    Un ejemplo de ello es el operón trp, que codifica enzimas necesarias para la síntesis del aminoácido triptófano. Estos genes se expresan constitutivamente (siempre activados), excepto cuando el triptófano está disponible del entorno de la célula, haciendo innecesaria su síntesis. En condiciones donde el triptófano es abundante en el ambiente, se pueden desactivar los genes trp. Esto se logra mediante una proteína represora que se unirá al operador solo en presencia de triptófano (Figura 7.110). La unión del triptófano al represor provoca la unión del represor al operador. Debido a que actúa junto con el represor para apagar los genes trp, el triptófano se llama co-represor.

    Atenuación

    Otro mecanismo que regula la expresión del operón trp es la atenuación. La atenuación es un proceso mediante el cual la expresión de un operón se controla mediante la terminación de la transcripción antes del primer gen del operón (Figura 7.111).

    En el operón trp, esto funciona de la siguiente manera: La transcripción comienza a cierta distancia aguas arriba del primer gen en el operón, produciendo lo que se denomina una secuencia líder 5'. Esta secuencia líder contiene un terminador intrínseco que puede formar una estructura en horquilla que detiene la transcripción cuando hay altos niveles de triptófano disponibles para las células. También puede formar una estructura diferente que permita la transcripción continua de los genes en el operón cuando los niveles de triptófano son bajos. ¿Cómo influye el nivel de triptófano en cuál de estas dos estructuras se forman?

    Recordemos que el extremo 5' del ARN es la primera parte del transcrito a realizar y que en bacterias la traducción está ligada a la transcripción, por lo que el extremo 5' del ARN comienza a traducirse antes de que se haga todo el transcrito. Resulta que la secuencia líder 5' del ARNm del operón trp codifica un péptido corto que contiene dos codones de triptófano. Si hay suficiente triptófano disponible, la secuencia líder se traducirá fácilmente. En estas condiciones, la secuencia líder es capaz de formar la horquilla de terminación, impidiendo la transcripción de los genes trp aguas abajo.

    Sin embargo, si los niveles de triptófano son bajos, entonces el ribosoma se estabiliza mientras intenta traducir la secuencia líder. En estas condiciones, la secuencia líder adopta una conformación diferente que permite la transcripción continua de los genes del operón trp.

    Ribointerruptores

    Similar en concepto a la atenuación del operón trp descrito anteriormente, pero no dependiente de la traducción, es un mecanismo de control llamado riboswitch (Figura 7.113). Los ribointerruptores se encuentran típicamente en la 5'UTR de los ARN mensajeros (es decir, son parte de la secuencia del ARN). Estas secuencias pueden controlar la transcripción de los genes aguas abajo en función de la conformación que adopten. Una conformación permite la transcripción continua, mientras que la otra la termina. Entonces, ¿qué determina qué conformación adoptan?

    Características

    Los ribointerruptores tienen dos rasgos característicos que son importantes para su función. Una es una región de la secuencia llamada aptámero, que se pliega en una forma tridimensional que puede unirse a una pequeña molécula efectora. La otra es una región adyacente del ARN, llamada plataforma de expresión, que puede plegarse en diferentes conformaciones dependiendo de si el aptámero está unido o no al efector.

    Un ejemplo de un riboswitch que se encuentra en bacterias es el riboswitch de guanina, que controla la expresión de genes requeridos para la biosíntesis de purinas. La región del aptámero de este riboswitch se une al efector, guanina, cuando los niveles de la base son altos. La unión de la guanina desencadena un cambio en el plegamiento de la plataforma de expresión aguas abajo, lo que hace que adopte una conformación que termina la transcripción de los genes necesarios para la síntesis de guanina. En ausencia de guanina, la plataforma de expresión asume una conformación diferente que permite la transcripción de los genes de biosíntesis de purinas. Así, los niveles de guanina pueden ser detectados y los genes necesarios para su síntesis pueden expresarse según sea necesario.

    Regulación de la transcripción en eucariotas

    La transcripción en eucariotas también está regulada por la unión de proteínas a secuencias de ADN específicas, pero con algunas diferencias con respecto a los esquemas simples descritos anteriormente.

    Para la mayoría de los genes eucariotas, los factores generales de transcripción y la ARN polimerasa (es decir, el complejo de iniciación de la transcripción) son necesarios pero no suficientes para altos niveles de transcripción. Las secuencias de ADN proximales al promotor como la caja CAAT y la caja GC se unen a proteínas que interactúan con el complejo de iniciación de la transcripción, influyendo en su formación (Figura 7.114).

    Secuencias reguladoras distantes

    Se necesitan secuencias reguladoras adicionales llamadas potenciadores y las proteínas que se unen a ellos para lograr altos niveles de transcripción. Los potenciadores son secuencias cortas de ADN que regulan la transcripción de genes, pero pueden localizarse a cierta distancia del gen que controlan (aunque están en la misma molécula de ADN que el gen). A menudo, los potenciadores están a muchas kilobases de distancia en el ADN, ya sea aguas arriba o aguas abajo del gen. Como su nombre indica, los potenciadores pueden potenciar (aumentar) la transcripción de un gen en particular. ¿Cómo puede una secuencia de ADN lejos del gen que se transcribe afectar el nivel de transcripción?

    Activadores transcripcionales

    Los potenciadores funcionan uniendo proteínas (activadores transcripcionales) que pueden, a su vez, interactuar con las proteínas unidas al promotor. La región potenciadora del ADN, con su (los) activador (es) transcripcional (es) asociado (es) puede (n) entrar en contacto con el complejo de iniciación de la transcripción que se une en un sitio distante mediante un ciclo del ADN (Figura 7.115). Esto permite que la proteína unida al potenciador haga contacto con las proteínas en el complejo de transcripción basal. La interacción del activador con el complejo de iniciación de la transcripción puede ser directa, o puede ser a través de un “hombre medio”, un complejo proteico llamado mediador.

    Un efecto de esta interacción es ayudar a reclutar proteínas necesarias para la transcripción, como los factores generales de transcripción y la ARN polimerasa al promotor, aumentando la frecuencia y eficiencia de formación del complejo de iniciación de la transcripción. También hay evidencia de que en algunos promotores, después del ensamblaje del complejo de iniciación de la transcripción, la ARN polimerasa permanece estancada en el promotor. En tales casos, la interacción con el complejo de iniciación de la transcripción de un activador unido a un potenciador podría desempeñar un papel en facilitar la transición de la ARN polimerasa a la fase de elongación de la transcripción.

    Proteínas remodeladoras cromat

    Otro mecanismo por el cual los activadores unidos al potenciador pueden afectar la transcripción es reclutando al promotor proteínas que pueden modificar la estructura de esa región del cromosoma. En eucariotas, el ADN se empaqueta con proteínas para formar la cromatina. Cuando el ADN está estrechamente asociado con estas proteínas, es difícil acceder para su transcripción. Entonces, las proteínas que pueden hacer que el ADN sea más accesible a la maquinaria de transcripción también pueden desempeñar un papel en la medida en que se produce la transcripción.

    Silenciadores

    Además de los potenciadores, también hay secuencias reguladoras negativas llamadas silenciadores. Dichas secuencias reguladoras se unen a proteínas represivas transcripcionales. Al igual que los activadores transcripcionales, estos represores funcionan interactuando con el complejo de iniciación de la transcripción. En el caso de los represores, el efecto que tienen sobre el complejo de iniciación de la transcripción es reducir la transcripción.

    Proteínas que se unen

    Los activadores y represores transcripcionales son proteínas modulares, tienen una parte que se une al ADN y una parte que activa o reprime la transcripción al interactuar con el complejo de iniciación de la transcripción (Figura 7.118). El dominio de unión al ADN es la parte de la proteína que confiere especificidad para determinar qué gen (es) se activará o reprimirá. El dominio de activación es la parte de la proteína que estimula o reprime la transcripción. Los dominios de unión al ADN de los activadores transcripcionales forman estructuras características que reconocen sus secuencias de ADN diana haciendo contactos con bases, generalmente en el surco mayor de la hélice del ADN. Es posible diseñar factores de transcripción híbridos que combinen el dominio de unión al ADN de un activador con el dominio de activación de otro. Dichas proteínas conservan la especificidad dictada por el dominio de unión al ADN. También se pueden generar factores de transcripción truncados que tienen su dominio de unión a ADN pero carecen del dominio de activación. Dichos factores de transcripción pueden ser herramientas útiles en el estudio de la regulación transcripcional porque sus dominios de unión a ADN pueden competir con los factores de transcripción endógenos por sitios de unión reguladores sin aumentar la transcripción de los promotores diana.

    Múltiples factores

    La descripción anterior puede sugerir que cada gen en eucariotas está controlado por la unión de un solo activador o represor transcripcional a un potenciador o sitio silenciador particular. Sin embargo, resulta que la transcripción de cualquier gen dado puede ser regulada simultáneamente por una combinación de proteínas, tanto activadoras como represoras, unidas en múltiples sitios reguladores en el ADN, todas las cuales interactúan con el complejo de iniciación de la transcripción. La naturaleza combinatoria de dicha regulación proporciona gran versatilidad, con diferentes combinaciones de elementos reguladores y proteínas trabajando juntos en respuesta a una amplia variedad de condiciones y señales.

    Los mecanismos descritos hasta ahora se han centrado en los elementos de secuencia en el ADN que regulan la transcripción a través de las proteínas activadoras y represivas unidas a ellos. Después de la transcripción, el splicing alternativo (ver AQUÍ) y la edición de los transcritos también pueden modificar las proteínas que son producidas por la célula. Ahora examinaremos algunas de las otras formas en que la expresión génica se modula en las células.

    Primero, consideraremos algunos mecanismos llamados epigenéticos que afectan la expresión génica. El término epigenética deriva de epi (arriba, o encima de) y genético (de genes) y se refiere al hecho de que estos mecanismos actúan además de, o superpuestos sobre, la información en las secuencias génicas. Dos de estos mecanismos epigenéticos son las modificaciones covalentes de las histonas en la cromatina y la metilación de secuencias de ADN.

    Modificación de histonas

    Como se señaló anteriormente, la transcripción en eucariotas se complica por el hecho de que el ADN se empaqueta con histonas para hacer cromatina. Esto significa que para que un gen sea transcrito, se deben abrir las regiones relevantes de la cromatina para permitir el acceso a la ARN polimerasa y a los factores de transcripción. Esto proporciona otro punto potencial de control de la expresión génica. Los factores de remodelación de la cromatina, mencionados anteriormente, ayudan a reorganizar la estructura del nucleosoma en regiones que necesitan ser accesibles.

    Pero, ¿qué determina que una región dada de la cromatina será actuada por los complejos remodeladores? Las proteínas activadoras transcripcionales unidas a los potenciadores, a veces funcionan reclutando enzimas modificadoras de histonas en la región promotora. Un ejemplo de tal enzima modificadora es la histona acetil transferasa (HAT) que trabaja para acetilar residuos de aminoácidos específicos en las colas de las histonas que forman el núcleo del nucleosoma (Figuras 7.119 y 7.120). Se cree que la acetilación de las histonas es responsable de aflojar la interacción entre las histonas y el ADN en los nucleosomas y ayuda a hacer que el ADN sea más accesible para la transcripción. El efecto contrario se puede lograr si las enzimas reclutadas son histonas desacetilasas (HDAC) que eliminan los grupos acetilo de las colas de las histonas en el nucleosoma, y conducen a un empaquetamiento más apretado de la cromatina.

    Escritores, lectores y borradores

    Además de las histonas acetil transferasas y las desacetilasas, otras enzimas pueden agregar o eliminar grupos metilo, grupos fosfato y otros restos químicos a cadenas laterales de aminoácidos específicas en las colas de histonas. Los patrones de estas modificaciones covalentes, a veces llamadas código de histonas, son establecidos por los llamados “escritores”, o enzimas, como las histonas metiltransferasas, que agregan los grupos químicos a las colas de las histonas. Sin embargo, otras enzimas, como las histonas desmetilasas, pueden actuar como “borradores”, eliminando los grupos químicos añadidos por los “escritores”. El código de histonas es interpretado por “lectores”, proteínas que se unen a combinaciones específicas de las modificaciones y ayudan a silenciar la expresión de genes en las proximidades o hacer que la región sea más activa transcripcionalmente.

    Metilación del ADN

    La expresión génica también puede ser regulada por la metilación del otro componente de la cromatina - ADN. Las enzimas llamadas ADN metiltransferasas (DNMTs) catalizan la adición covalente de un grupo metilo a C5 de citosinas en el ADN. Los patrones de metilación de citosina varían en diferentes organismos, con metilación concentrada en algunas partes del genoma en algunos grupos y dispersos por todo el genoma en otros. En los vertebrados, las citosinas que están metiladas generalmente están al lado de una guanina (el dinucleótido CG se abrevia comúnmente como CpG). La metilación del ADN parece correlacionarse con el silenciamiento génico, mientras que la desmetilación se asocia con un aumento de la transcripción (Figura 7.121).

    ¿Cómo regula la expresión génica la metilación del ADN en los sitios CpG? Aunque se ha observado que el grado de metilación del ADN cerca de los promotores se correlaciona con el silenciamiento génico, no está claro cómo la metilación produce exactamente este efecto. Se ha sugerido que la metilación podría bloquear la unión de proteínas necesarias para la transcripción. La metilación en los sitios potenciadores también podría prevenir la unión de activadores transcripcionales a ellos.

    Otra observación interesante es que ciertas proteínas que se unen a sitios CpG metilados también parecen interactuar con histonas desacetilasas. Como se señaló anteriormente, las histonas desacetilasas eliminan los grupos acetilo de las histonas y promueven un empaquetamiento más estricto de la cromatina y el silenciamiento transcripcional. Por lo tanto, la metilación en el ADN probablemente funcione en combinación con la modificación de histonas para afectar la expresión génica.

    RNAs reguladores

    Uno de los descubrimientos más inesperados en las últimas décadas ha sido el papel que desempeñan los ARN en la regulación de la expresión génica. La visión clásica de que el ARN codificaba proteínas (ARNm) o ayudaba en su síntesis (ARNr y ARNt) ahora se sabe que es una vasta subestimación de las diversas formas en que los ARN funcionan en la expresión génica. Ahora está claro que los ARN reguladores tienen efectos generalizados y significativos en la expresión génica, una realización que ha revolucionado nuestra comprensión de la regulación génica.

    ¿Cuáles son algunas de las formas en que los ARN reguladores funcionan para modular la expresión de genes?

    RNAs regulatorios pequeños

    Los microARN (miARN) y los ARN Interferentes Cortos (ARNip) son ARN pequeños, no codificantes que actúan a nivel postranscripcional para regular la expresión génica (Figura 7.123 y 7.124). Estos ARN parecen silenciar genes emparejando bases con ARNm diana y marcándolos para su degradación, o bloqueando su traducción. Las formas funcionales tanto de los miARN como de los ARNip tienen una longitud de 20-30 nucleótidos y se derivan mediante el procesamiento de transcritos primarios más largos. Los miARN maduros y los ARNip trabajan en asociación con una clase de proteínas llamadas proteínas Argonaute para formar un complejo de silenciamiento génico.

    Los microARN se transcriben a partir de genes específicos por la ARN polimerasa II. El transcrito primario, conocido como pri-miARN, se pliega sobre sí mismo para formar estructuras de horquilla bicatenarias que son escindidas por una RNasa en el núcleo llamada Drosha. Los productos de la escisión de Drosha, ARN bicatenarios de aproximadamente 60-70 nucleótidos conocidos como pre-miARN, se exportan al citoplasma, donde se procesan adicionalmente en las pequeñas longitudes de 20-30 nucleótidos de miARN bicatenarios maduros por una enzima conocida como Dicer. Los dúplex de ARN de los miARN no están perfectamente emparejados, y tienen bucles y desapareamientos (Figura 7.124).

    Los ARNip también derivan de ARN bicatenarios, pero estos pueden surgir de fuentes endógenas o exógenas (tales como virus). Estos ARN bicatenarios son procesados en el citoplasma por la misma enzima, Dicer, que genera los miARN maduros, para producir los ARN bicatenarios pequeños de 20-30 nucleótidos.

    A diferencia de los miARN, los ARNip maduros están perfectamente emparejados por bases a lo largo de sus longitudes.

    Ensamblaje RISC

    Tanto los miARN como los ARNip se ensamblan con proteínas Argonaute para formar un complejo silenciador llamado RISC (complejo silenciador inducido por ARN). Recordemos que tanto los miARN como los ARNip son, en este punto, bicatenarios. Una cadena del ARN se conoce como el ARN guía, mientras que la otra se llama ARN pasajero.

    Durante el proceso de carga del ARN en la proteína Argonaute, la cadena guía del ARN permanece asociada con la proteína, mientras que se elimina la cadena pasajera. El ARN guía asociado a la proteína Argonauta es el complejo funcional silenciador génico (Figura 7.125).

    El emparejamiento de bases específicas de secuencia del ARN guía con un ARNm conduce a la degradación del ARNm por la proteína Argonaute (en el caso de los ARNip) o en la supresión de la traducción del ARNm (para miARN). El grado en que estos procesos juegan un papel en la regulación de la expresión génica es impresionante. Ya se ha demostrado que la expresión de al menos un tercio de todos los genes humanos está modulada por los miARN, lo que demuestra claramente que estos ARN juegan un papel importante en la regulación génica.

    RNAs largos no codificantes

    Los ARN largos no codificantes (LNcRNAs) son ARN de más de 200 nucleótidos que no codifican proteínas. Algunos de estos ARN se derivan de secuencias de intrones, mientras que otros, transcritos a partir de regiones intergénicas forman un subconjunto de LNcRNAs llamados lincRNAs (ARN intergénicos largos no codificantes). Aún otros LNcRNAs se producen como transcritos antisentido de genes codificantes. Se cree que unos 30 mil transcriptos asombrosos en humanos son lncRNAs, pero poco se sabe de su función. De los pocos LCNRNAs que se han estudiado intensamente, es evidente que no todos funcionan de la misma manera. Sin embargo, parecen afectar la expresión génica de diversas maneras, incluyendo la modificación de la estructura de la cromatina, la regulación del corte y empalme o servir como andamios estructurales para el ensamblaje de complejos de nucleoproteínas. Sin duda, se descubrirán mecanismos adicionales a medida que estos fascinantes ARN se investiguen en los próximos años.

    Regulación de la traducción

    La síntesis de proteínas depende de la disponibilidad de los ARNm que las codifican. Si un ARNm está bloqueado en su extremo 5', no se puede traducir. La tasa de degradación de un ARNm influirá en cuánto tiempo está alrededor para dirigir la síntesis de la proteína para la que codifica. La expresión génica también puede, por lo tanto, ser regulada por mecanismos que alteran la tasa de degradación del ARNm. La regulación de la traducción se utiliza para controlar la producción de muchas proteínas. Dos ejemplos, la ferritina y el receptor de transferrina, son importantes para el almacenamiento y transporte de hierro en las células. La ferritina es una proteína de unión al hierro que secuestra átomos de hierro en las células para evitar que reaccionen. Cuando los niveles de hierro son altos, se necesita más ferritina que cuando los niveles de hierro son bajos. ¿Cómo se regulan los niveles de ferritina? La 5'UTR del ARNm de ferritina contiene una secuencia de 28 nucleótidos llamada Elemento de Respuesta de Hierro, o IRE (Figura 7.127). Cuando los niveles de hierro son bajos, el IRE está unido por una proteína. La presencia de la proteína de unión a IRE en la 5'UTR bloquea la traducción del ARNm de ferritina. Sin embargo, si los niveles de hierro son altos, el hierro se une a la proteína de unión a IRE, que experimenta un cambio conformacional y se disocia de la IRE. Esto libera el extremo 5' del ARNm de ferritina para el ensamblaje y la traducción de ribosomas, produciendo más ferritina.

    La otra proteína involucrada en el transporte de hierro, el receptor de transferrina, es necesaria para la captación de hierro en las células, cuando los niveles intracelulares de hierro son bajos. En el caso del receptor de transferrina, es cuando los niveles de hierro son bajos que se necesita más de él. Cuando los niveles de hierro son altos, no hay necesidad de hacer más receptor de transferrina. El ARNm que codifica el receptor de transferrina también tiene secuencias IRE, pero en este caso, el IRE está situado en la 3'UTR del transcrito (Figura 7.128). El IRE está, como en el caso de la ferritina, unido por la proteína de unión a IRE. Cuando los niveles de hierro en la célula son altos, el hierro se une a la proteína de unión a IRE, que se disocia de la IRE. Esto deja a la 3'UTR susceptible al ataque de las RNasas, lo que lleva a la degradación del ARNm del receptor de transferrina. En momentos en los que los niveles de hierro son bajos, la proteína de unión a IRE permanece unida a la UTR 3' del ARNm, estabilizándola y permitiendo que se haga más receptor de transferrina por traducción.

    La expresión génica se controla en muchos pasos

    Como puede verse a partir de los ejemplos de esta sección, la regulación de la expresión génica en células eucariotas es una función de múltiples mecanismos que actúan en diferentes etapas en el flujo de información del ADN a la proteína, respondiendo al estado interno de la célula así como a las condiciones y señales externas.

    Procesamiento de Información: Expresión Génica

    803

    Conferencias de YouTube

    por Kevin

    AQUÍ Y AQUÍ

    804

    Figura 7.102 - Múltiples niveles de control de la expresión génica

    Wikipedia

    805

    Figura 7.103 - Genes procariotas organizados en un operón

    Wikipedia

    Figura 7.104 - Sitios de unión a proteínas en la región reguladora lac

    Imagen de Martha Baker

    Aprendizaje Interactivo

    Módulo

    AQUÍ

    806

    Figura 7.105 - Estructura y productos del operón Lac

    Imagen de Martha Baker

    Figura 7.106 - Operón Lac en ausencia (medio) y presencia (fondo) de inductor

    Imagen de Martha Baker

    807

    Figura 7.107 - Alolactosa (arriba) y lactosa (abajo)

    Figura 7.108 - CAP (azul) unido al ADN adyacente al promotor lac (naranja). AMPc mostrado en rosa.

    Wikipedia

    Figura 7.109 - Operón Lac en presencia (arriba) y ausencia (abajo) de glucosa

    Imagen de Martha Baker

    808

    Figura 7.110 - Estructura y regulación del operón trp

    Wikipedia

    Conferencias de YouTube

    por Kevin

    AQUÍ Y AQUÍ

    809

    Figura 7.111 - Atenuación en la regulación del operón trp

    Wikipedia

    Figura 7.112 - Secuencia de la región líder del operón trp

    XX AGO AAA GCA AUU UUC GUA CUG AAA GGU UGG UGG CGC ACU UCC UGA -XX

    MET LYS ALA ILE PHE VAL LEU LYS GLY TRP TRP ARG THR SER STOP

    810

    Figura 7.113 - Características de Riboswitch

    811

    Figura 7.114 - Secuencias reguladoras para un gen eucariota

    Wikipedia

    812

    Figura 7.115 - El ciclo de ADN permite el contacto entre el activador unido a un potenciador distante y el complejo de transcripción basal

    Imagen de Martha Baker

    813

    Figura 7.116 - Factores de transcripción en la regulación de la transcripción eucariota

    Wikipedia

    Conferencias de YouTube

    por Kevin

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    814

    Figura 7.117 - Unión de la proteína c-myc a su secuencia de ADN diana

    Wikipedia

    Figura 7.118 Los activadores unidos en múltiples sitios pueden regular la transcripción de un promotor dado.

    OpenStax

    815

    Figura 7.119 - Activación transcripcional (derecha) y desactivación (izquierda) por modificación de histonas

    Wikipedia

    816

    Figura 7.120 - La configuración de la cromatina afecta la transcripción

    Wikipedia

    Aprendizaje Interactivo

    Módulo

    AQUÍ

    817

    Figura 7.121 - Inactivación de la transcripción por metilación CpG

    Imagen de Indira Rajagopal

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    818

    Figura 7.122 - Cambios epigenéticos a través de la modificación de histonas y ADN

    819

    Figura 7.123 - Los miARN funcionan en la regulación de la expresión génica

    Wikipedia

    Figura 7.124 Estructuras de horquilla pre-miARN con los miARN guía maduros mostrados en rojo

    Wikipedia

    820

    Figura 7.125 - Silenciamiento génico por ARNip

    Imagen de Pehr Jacobson

    821

    Figura 7.126 - Dúplex de ARNip procesado con emparejamiento de bases perfecto, fosfatos 5' y dos bases sobresalientes en cada extremo 3'

    822

    Figura 7.127 -Regulación de la traducción del ARNm de ferritina

    Imagen de Aleia Kim

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    823

    Figura 7.128 -Regulación de la traducción del ARNm del receptor de transferrina

    Imagen de Aleia Kim

    Las imágenes gráficas de este libro fueron producto del trabajo de varios estudiantes talentosos. Los enlaces a sus páginas web están a continuación

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    Dios bendiga a estos complejos

    A la melodía de “Dios bendiga a América”

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    Toda la información en

    ADN de las células

    Solo aumenta

    Con piezas

    Mezclado y emparejado en los ARNm

    Vinculación de exones

    Todos juntos

    Uso de snurps en

    Complejo-es

    Dios bendiga a los empalmeosomas

    Y los transcriptomos

    (lento y ruidoso) Dios bendiga a los empalmeosomas

    Y mi ge-nome

    Su información de plano es

    En ADN

    Ya que lo necesitas

    Correcítelo

    O mutarás el ARNm

    Puedes traducir

    Todos los codones

    Con el gen-

    código et-ic

    Dios bendiga a los ribosomas

    Ellos traducen código

    (lento y ruidoso) Dios bendiga a los ribosomas

    Y proteomas

    Grabación de David Simmons

    Letras de Kevin Ahern
    Recording por David Simmons Letras por Kevin Ahern

    El libro de la vida

    A la melodía de “La mirada del amor”

    Melodías metabólicas Sitio web AQUÍ

    El libro de la vida - la materia de los sueños

    Está en todas partes, parece

    El libro de la vida, es bioquímica y

    Sus palabras se llenan todos los días

    Justo lo que dice está escrito en el ADN

    Yo solo quiero conocerlo

    Cómo se codifica la información

    ¿Cuáles son todos los secretos?

    Los ribosomas pueden leerlo

    Dios sabe que es necesario

    Y así su alfabeto

    En formas de codones

    Para los gusanos de librería de ribosomas

    Lo leyeron bien

    La función de una proteína a su secuencia corresponde

    No se trata solo de enlaces peptídicos creados al azar

    Qué maravilla de la creación, cómo hacen la traducción

    De cadenas M-R-N-a,

    Usando trozos de glicina

    Prolina y algo de lisina

    Traducir el código

    Instrumental

    Simplemente me maravillé con el conocimiento

    Que tengo en la universidad

    Para conocer todos los secretos

    Espacios de doble hélice

    Bases Complementarias

    Pirimidinas

    Pareado con purinas

    El libro de la vida

    Grabación de Carol Adriane Smith

    Letras de Kevin Ahern
    Recording por Carol Adriane Smith Letras por Kevin Ahern


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