6.5: Ciclo del ácido cítrico
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Ciclo Cori
Centrándose en la vía misma, el punto tradicional para comenzar la discusión es la adición de acetil-CoA al oxaloacetato (OAA) para formar citrato. La acetil-CoA para la vía puede provenir de una variedad de fuentes. Incluyen la oxidación de piruvato (de glucólisis y metabolismo de aminoácidos), oxidación de ácidos grasos y metabolismo de aminoácidos. La reacción que lo une a OAA es catalizada por la citrato sintasa y el\(\Delta\) G°' es bastante negativo. Esto, a su vez, ayuda a “tirar” de la reacción que la precede en el ciclo (catalizada por malato deshidrogenasa).
En la siguiente reacción, el citrato se isomeriza a isocitrato por acción de la enzima llamada aconitasa. El isocitrato es un punto de ramificación en plantas y bacterias para el ciclo del glioxilato. La descarboxilación oxidativa de isocitrato por isocitrato deshidrogenasa produce el primer NADH y produce alfa-cetoglutarato. Este intermedio de cinco carbonos es un punto de ramificación para la síntesis de glutamato. Además, el glutamato también se puede convertir fácilmente en este intermedio del ciclo del ácido cítrico. La descarboxilación de alfa-cetoglutarato produce succinil-CoA y es catalizada por alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Esta enzima es estructuralmente muy similar a la piruvato deshidrogenasa y emplea las mismas cinco coenzimas: NAD, FAD, CoASH, TPP y ácido lipoico.
El resto del ciclo del ácido cítrico implica la conversión del succinil-CoA de cuatro carbonos en oxaloacetato. La succinil-CoA es un punto de ramificación para la síntesis de hemo. La succinil-CoA se convierte en succinato en una reacción catalizada por succinil-CoA sintetasa (llamada así por la reacción inversa) y también se produce un GTP, el único nivel de fosforilación de sustrato en el ciclo. La energía para la síntesis del GTP proviene de la hidrólisis del enlace tioéster de alta energía entre el succinato y el CoA. La evidencia de la alta energía de un enlace tioéster también es evidente en la reacción de citrato sintasa, que también es muy favorable energéticamente. El succinato también se produce por el metabolismo de los ácidos grasos de cadena impar (ver más abajo).
La oxidación del succinato ocurre en la siguiente etapa, catalizada por la succinato deshidrogenasa. Esta interesante enzima cataliza esta reacción y participa en el sistema de transporte de electrones, canalizando electrones de la\(\text{FADH}_2\) que gana en la reacción a la coenzima Q. El producto de la reacción, fumarato gana un agua a través de su doble enlace trans en la siguiente reacción, catalizada por fumarasa para formar malato. El fumarato también es un subproducto del metabolismo de los nucleótidos y del ciclo de la urea. El malato es importante también para transportar electrones a través de membranas en el transbordador de malato aspartato y para transportar dióxido de carbono en plantas C4.
La conversión de malato a OAA es una rara oxidación biológica que tiene un\(\Delta\) G°' con un valor positivo. El producto de reacción incluye NADH y la reacción es 'arrastrada' por la conversión energéticamente favorable de OAA a citrato en lo que se describió anteriormente como la primera reacción del ciclo. OAA cruza otras vías importantes, incluyendo el metabolismo de aminoácidos (fácilmente convertido en ácido aspártico), transaminación (movimiento de nitrógeno) y gluconeogénesis.