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10.2: Mirando hacia adelante

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    Hacia finales del siglo XX, nuevos métodos comenzaron a cambiar la cara de la bioquímica. El lanzamiento del Proyecto Genoma Humano y el desarrollo de tecnologías de secuenciación más rápidas y económicas proporcionaron a los bioquímicos secuencias completas del genoma, no solo de humanos, sino de muchos otros organismos. Se establecieron enormes bases de datos para tratar el volumen de información de secuencia generada por los diversos proyectos genómicos. Los programas informáticos catalogaron y analizaron estas secuencias, dando sentido a las enormes cantidades de datos.

    Las regiones codificantes de proteínas de los genomas podrían identificarse y traducirse “in silico” para deducir la secuencia de aminoácidos de los polipéptidos codificados. Se podrían hacer comparaciones entre las secuencias génicas de diferentes organismos. Paralelamente al crecimiento de la información de secuencia, se determinaron cada vez más estructuras proteicas, mediante cristalografía de rayos X y espectroscopía de RMN. Estas estructuras, también, fueron depositadas en bases de datos para ser accesibles a todos los científicos.

    La acumulación de grandes cantidades de información de secuencia y estructura fue de la mano con nuevos y ambiciosos objetivos para la bioquímica. Las técnicas modernas de biotecnología han proporcionado herramientas para estudiar la bioquímica de formas completamente nuevas. Las viejas formas de dividir y conquistar para estudiar las reacciones individuales se están complementando ahora con enfoques que permiten a los investigadores estudiar la bioquímica celular en su totalidad.

    Estos campos de investigación, que colectivamente se denominan a menudo la '-ómica' incluyen la genómica (estudio de todo el ADN de una célula), proteómica (estudio de todas las proteínas de una célula), transcriptómica (estudio de todos los productos de la transcipción de una célula), y metabolómica (estudio de todas las reacciones metabólicas de una celular), entre otros. Como ejemplo, consideremos la proteómica. El campo de la proteómica se refiere a todas las proteínas de una célula. Dado que las proteínas son los 'caballos de batalla' de las células, saber cuáles se están haciendo en un momento dado nos proporciona una visión general de todo lo que sucede en las células bajo condiciones específicas.

    ¿Cómo se realiza tal análisis? Primero, se extraen todas las proteínas de un tipo celular determinado (hígado, por ejemplo). A continuación, las proteínas se separan en un método de gel de dos etapas, donde el primer paso resuelve las proteínas en función de su carga y el segundo las separa por masa. El producto de este análisis es un solo gel (llamado gel 2-D) en el que se han separado todas las proteínas. En la orientación izquierda-derecha, difieren en su carga original y en la orientación arriba/abajo, difieren en su tamaño.

    Mediante el uso de tal técnica, hasta 6000 proteínas celulares se pueden separar y visualizar como manchas en un solo gel. Las técnicas robóticas permiten la escisión de manchas individuales y el análisis en espectrómetros de masas para identificar cada proteína presente en el extracto original.

    ¿Por qué es útil esto? Hay varias formas en las que esta información puede ser iluminadora. Por ejemplo, al comparar las proteínas en una célula hepática normal con las de una célula hepática cancerosa, se puede determinar rápidamente si hay alguna proteína que se expresa o falta solo en las células cancerosas. Estas diferencias entre células normales y cancerosas pueden proporcionar pistas sobre los mecanismos por los cuales surgió el cáncer o sugerir formas de tratar el cáncer. O bien, se podría hacer el mismo tipo de análisis en las células para conocer los efectos de un tratamiento hormonal o farmacológico. La comparación de las proteínas encontradas en las células no tratadas y tratadas daría una visión global de los cambios de proteínas resultantes del tratamiento.

    Se pueden realizar análisis similares sobre el ARNm de las células, empleando dispositivos llamados microarrays. En este caso, todos los ARN que se están haciendo en el momento en que se elabora el extracto celular pueden ser identificados por las señales generadas cuando los ARN hibridan con oligonucleótidos complementarios a su secuencia, que se inmovilizan en matrices ordenadas sobre la superficie de una placa. La posición y fuerza de estas señales indica qué ARN se hacen y en qué cantidades.

    Las técnicas de proteómica y transcriptómica, junto con otros enfoques de “visión global” de moléculas como lípidos, carbohidratos, etc., están permitiendo a los bioquímicos tener, por primera vez, una visión “big picture” de las actividades de las células. Si bien estas técnicas ya han aportado valiosos nuevos conocimientos, aún están incompletos, como descripción de lo que sucede en las celdas. Esto se debe a que nos proporcionan una instantánea que captura lo que está sucediendo en las celdas en el momento en que fueron interrumpidas para hacer el extracto. Pero las celdas no son entidades estáticas. En cada momento, están adaptando sus actividades en respuesta a las cambiantes combinaciones de condiciones internas y externas. Los cambios en respuesta a cualquier señal son modificados e in.uenciados por las demás condiciones, dentro y fuera de la célula, y entender estos complejos sistemas como un todo integrado es el nuevo santo grial de la bioquímica.

    El objetivo, entonces, es desarrollar modelos que representen estas interacciones dinámicas dentro de las células, y comprender cómo tales interacciones dan lugar a las propiedades y comportamientos que observamos. Este es el objetivo del campo emergente de la biología de sistemas que construye modelos matemáticos y simulaciones, a partir de los grandes conjuntos de datos generados por las técnicas transcriptómicas, proteómicas y otras técnicas de amplio alcance. La biología de sistemas es verdaderamente una empresa interdisciplinaria, dibujando como lo hace en matemáticas e informática tanto como en la tradicional “bioquímica de banco”. Si bien las técnicas originales de laboratorio de bioquímica no son en absoluto obsoletas, ya no serán las únicas herramientas utilizadas para entender lo que sucede dentro de las células.

    Estos nuevos enfoques ya están dando lugar a aplicaciones que son de tremendo valor. Comprender las diferencias de nivel del sistema entre células normales y enfermas puede conducir a cambios importantes en la forma en que se detectan, tratan o previenen completamente las enfermedades.

    Un triunfo reciente de la biología de sistemas ha sido un descubrimiento intrigante sobre cómo funcionan los antibióticos. Los estudios a nivel de sistema de muchas clases de antibióticos revelaron que, independientemente de cómo pensemos que funcionan para matar bacterias, todos los medicamentos parecen tener un efecto común —el de aumentar el nivel de daño oxidativo, lo que lleva a la muerte celular. Esta observación sugirió que la potencia de los antibióticos podría mejorarse bloqueando las respuestas bacterianas que protegen contra el daño por oxidación. Esta idea se probó mediante el cribado de un gran número de compuestos para determinar la capacidad de inhibir una vía que las bacterias utilizan para reparar su ADN dañado por la oxidación. Esta pantalla arrojó varios compuestos, el mejor de los cuales fue capaz de aumentar la efectividad del medicamento gentamicina en aproximadamente mil veces. Dichos compuestos serán de valor creciente en un mundo donde la resistencia a los antibióticos va en aumento.

    Otra aplicación de la biología de sistemas es en el desarrollo de vacunas más efectivas. Hasta hace poco, la mayoría de las vacunas se han desarrollado con poca comprensión de cómo estimulan exactamente la respuesta inmune. A medida que los enfoques de biología de sistemas nos dan una mejor comprensión de los cambios que provocan las vacunas para mediar la inmunidad, será posible identificar los patrones que caracterizan respuestas inmunes más fuertes o reacciones adversas a las vacunas e incluso predecir qué tan bien pueden funcionar las vacunas particulares en específico poblaciones o individuos. De manera similar, los estudios a nivel de sistema pueden ayudar a identificar qué medicamentos podrían ser más efectivos, con la menor cantidad de efectos secundarios, para un paciente dado, lo que lleva a una nueva era de medicina personalizada.

    Relacionada con la biología de sistemas, y muy dependiente de ella, es la biología sintética, que tiene como objetivo utilizar los conocimientos adquiridos de la primera para diseñar nuevos sistemas y vías biológicas. Debido a que la tecnología ahora existe para sintetizar piezas extremadamente largas de ADN, genomas enteros se pueden hacer sintéticamente y usar para programar las células en las que se insertan. También permite la posibilidad de diseñar a medida un organismo para crear compuestos químicos particulares a través de vías ensambladas artificialmente.

    Estos métodos ya se han utilizado para producir el medicamento artemisinina, que se usa para tratar la malaria. La vía para hacer un precursor de artemisinina se creó combinando una vía metabólica de levadura con parte de otra derivada de la planta Artemisia annua, la fuente natural de artemisinina. Se están realizando esfuerzos similares para los medicamentos contra el cáncer, nuevos fármacos, favoreciendo compuestos, etc. Un objetivo importante es crear organismos programados para producir biocombustibles que potencialmente podrían reemplazar al petróleo.

    Los éxitos de los sistemas y la biología sintética, incluso en su infancia, prometen grandes avances tanto en nuestra comprensión de los sistemas vivos como en las aplicaciones que surgen de ese conocimiento. Los próximos cincuenta años en la investigación biológica bien pueden eclipsar incluso los asombrosos logros de la última. Se transformará la práctica de la medicina. La medicina regenerativa va a mejorar, ya que un mejor conocimiento de las células madre nos permite utilizarlas de manera más efectiva para reemplazar el músculo cardíaco perdido en un ataque cardíaco, neuronas dañadas en Parkinson o Alzheimer, o incluso para regenerar extremidades perdidas en accidentes o guerra. Los tratamientos para nuestras enfermedades se pueden adaptar para que sean óptimos para cada individuo. Los biocombustibles pueden rescatarnos cuando se agotan los suministros de petróleo y los organismos diseñados pueden ayudar a limpiar un planeta contaminado. Y la investigación sobre longevidad puede darnos el mejor regalo de todas las vidas prolongadas lo suficiente como para presenciar estos avances y participar en la creación de un mundo nuevo y mejor.

    Colaboradores


    This page titled 10.2: Mirando hacia adelante is shared under a CC BY-NC-SA license and was authored, remixed, and/or curated by Kevin Ahern & Indira Rajagopal.