8.15: Enfermedades de plegamiento y plegamiento erróneo

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Si una proteína funcional está en su estado nativo (o natural), se dice que una proteína mal plegada disfuncional está desnaturalizada. No se necesita mucha perturbación para desplegar o desnaturalizar muchas proteínas. De hecho, en condiciones normales, las proteínas a menudo se desnaturalizan parcialmente de forma espontánea, normalmente estas se replegan (a menudo con la ayuda de proteínas chaperonas) o se degradan (a través de la acción de proteosomas y proteasas). Una serie de enfermedades, sin embargo, surgen del plegamiento erróneo de las proteínas.

Kuru fue una de las primeras de estas enfermedades de plegamiento erróneo de proteínas en ser identificadas. A partir de la década de 1950, D. Carleton Gadjusek (1923—2008) ²⁴⁹ estudió un trastorno neurológico común entre los Fore de Nueva Guinea. Los síntomas del kuru, que significa “temblor de miedo”, son similares a los de la tembladera, una enfermedad de ovejas y la variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (vCJD) en humanos. Entre la gente de Fore, el kuru estaba vinculado a la alimentación ritual de los muertos. Desde que terminó esta práctica, la enfermedad ha desaparecido. La causa de kuru, tembladera y vCJD parece ser la presencia de una forma anormal de una proteína normal, conocida como prión (mencionada anteriormente). Podemos pensar en los priones como un tipo de anti-chaperona. La idea de las proteínas como agentes infecciosos fue defendida por Stan Prusiner (n. 1942), quien fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1997 ²⁵⁰.

La proteína responsable del kuru y la tembladera se conoce como PrPc. Normalmente existe en una forma mayormente α-helicoidal. Existe una segunda forma anormal de la proteína, PrPSc para tembladera; cuya estructura contiene altos niveles de β-lámina. Los dos polipéptidos tienen la misma secuencia primaria. PrPSc actúa para catalizar la transformación de PrPc en PrPSc. Una vez iniciada, esta reacción conduce a una reacción en cadena y a la acumulación de PrPSc. A medida que acumula PrPSc se ensambla en agregados en forma de varilla que parecen dañar las células. Cuando este proceso ocurre dentro de las células del sistema nervioso central conduce a la muerte y disfunción de las células neuronales, y a graves defectos neurológicos. No hay defensa natural, ya que la proteína responsable es una proteína normal.

Transmisión de enfermedades: Cuando los Fore se comieron los cerebros de sus amados antepasados, inadvertidamente introdujeron la proteína PrPSc en sus cuerpos. Los estudios genéticos indican que los primeros humanos desarrollaron resistencia a las enfermedades priónicas, sugiriendo que el canibalismo podría haber sido un factor selectivo importante durante la evolución humana. Dado que el canibalismo no es muy común hoy en día, ¿cómo alguien contrae este tipo de enfermedades en el mundo moderno? Existen casos raros de transmisión iatrogénica, es decir, donde la enfermedad es causada por una práctica médica defectuosa, por ejemplo mediante el uso de instrumentos quirúrgicos contaminados o cuando se usa tejido enfermo para trasplante.

Pero, ¿de dónde la gente contrajo originalmente la enfermedad? Dado que la enfermedad es causada por la formación de PrPSc, cualquier evento que conduzca a la formación de PrPSc podría causar la enfermedad. Normalmente, la formación de PrPSc a partir de PrPc es muy rara. Todos tenemos PrPC pero muy pocos de nosotros desarrollamos espontáneamente síntomas similares al kuru. Sin embargo, existen mutaciones en el gen que codifica PrPc que potencian en gran medida la frecuencia de la conversión de PrPC →PrPSc. Dichas mutaciones pueden ser heredadas (genéticas) o pueden ocurrir durante la vida de un organismo (esporádicas). El insomnio familiar fatal (FFI) ²⁵¹ se debe a la herencia de una mutación en el gen PRNP, que codifica PrPc. Esta mutación reemplaza el ácido aspártico normal en la posición 178 de la proteína PrPc con una asparagina. Cuando se combina con una segunda mutación en el gen PRNP en la posición 129, la mutación FFI conduce a la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD) ²⁵². Si uno se comiera el cerebro de una persona con FFI o CJD, bien podría desarrollar una enfermedad priónica.

Entonces, ¿por qué se acumulan los agregados de PrPSc? Para cortar un enlace peptídico, una proteasa (una enzima que corta enlaces peptídicos) debe posicionar el enlace peptídico diana dentro de su sitio activo catalítico. Si los enlaces peptídicos de la proteína diana no encajan en el sitio activo, no se pueden cortar. Debido a su estructura, los agregados de PrPSc son altamente resistentes a la proteólisis. Poco a poco se acumulan a lo largo de muchos años, hecho que puede explicar la aparición tardía de enfermedades basadas en PRP.

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