14.4: Tirosina quinasas receptoras

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A diferencia de los receptores 7-TM, las tirosina quinasas receptoras (RTK) pasan a través de la membrana solo una vez y tienen un dominio enzimático incorporado: una proteína tirosina quinasa. Las RTK deben dimerizarse para que sean receptores funcionales, aunque las RTK individuales pueden unirse a sus ligandos. Los ligandos también se dimerizan, y cuando se activa un receptor dimerizado, los dominios quinasa fosforilan cruzadamente el dominio citoplásmico en la otra unidad receptora.

Screen Shot 2019-01-08 a las 6.47.56 PM.png — Figura\(\PageIndex{9}\). Las tirosina quinasas receptoras pueden activar la vía MAP.

Esta fosforilación es necesaria para formar sitios de reconocimiento para andamios o proteínas efectoras. La Figura\(\PageIndex{9}\) muestra un ejemplo de una proteína adaptadora, Grb2, que se une a un dominio de tipo SH2/SH3 fosforilado en el receptor así como a Sos (un factor de intercambio de guanina nucelótido), que se une a y activa la GTPasa Ras intercambiando un GDP por un GTP. Este es el inicio de una vía de señalización intracelular RTK muy común, la ruta MAP quinasa. Después de la activación de Ras, puede activar Raf por fosforilación y translocarlo del citoplasma a la superficie interna de la membrana plasmática. Raf es una quinasa Ser/Thr (también conocida por la inmanejable pero divertida de decir, MAP quinasa quinasa) que fosforila MEK (también conocida como MAP quinasa quinasa). MEK es interesante porque es una quinasa de especificidad dual, fosforilando tanto los sitios Ser/Thr como los sitios Tyr. Sin embargo, las dianas que nos interesan particularmente son las MAP quinasas (proteína quinasa activada por mitógeno), también conocidas como ERK (quinasas reguladas por señal extracelular).

Cada quinasa a lo largo de la ruta canónica de la MAP quinasa tiene otros sustratos potenciales además del siguiente en la secuencia MAPK, por lo que la variedad de respuestas celulares que pueden iniciarse por esta vía es muy amplia. Existen al menos 20 clases de RTK por similitud estructural, incluyendo la clase del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), la clase del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la clase del receptor de neurotrofina (Trk) y la clase del receptor de insulina. Algunos factores de crecimiento no sólo inducen crecimiento, sino supervivencia, y a veces proliferación. De hecho, las mutaciones a los factores de crecimiento pueden ser oncogénicas (causantes de cáncer).

Screen Shot 2019-01-08 a las 6.48.05 PM.png — Figura\(\PageIndex{10}\). Vías de señalización de receptores de insulina.

Uno de los aspectos de la señalización celular que hacen que estudiarla sea divertido y frustrante es la inmensidad de posibilidades. El ejemplo anterior del receptor de insulina (Figura\(\PageIndex{10}\)) demuestra esto. Cuando se activa el receptor, la proteína de andamiaje IRS-1 se une a él, y trae consigo sitios de unión para reclutar una serie de moléculas de señalización diferentes como Grb2-Sos-Ras para dirigirse por la vía MAPK, pero también PI3K, lo que puede conducir a la activación de PDK1 y Proteína quinasa B, importantes en la regulación de transporte de glucosa. La PKB (también conocida como Akt), es también un importante mediador de la supervivencia celular (al inhibir la BAD), la proliferación celular y la angiogénesis.

Screen Shot 2019-01-08 a las 6.48.13 PM.png — Figura\(\PageIndex{11}\). La vía JAK-STAT.

La activación de los receptores de citocinas puede iniciar la vía JAK-STAT. Las citocinas son generalmente señales inmunomoduladoras, algunas de las cuales actúan como hormonas y otras de manera paracrina. El interferón-γ es un ejemplo (Figura\(\PageIndex{11}\)) de una citocina, y el receptor RTK inactivo se une a JAK (Janus quinasa) en el estado inactivo. Tras la unión del ligando al receptor dimerizado, las unidades JAK se activan y las fosforilan el receptor. Esta fosforilación del receptor conduce a la unión de STAT (los denominados creativamente “transductores de señal y activadores de la transcripción”), que luego son fosforilados por el JAK todavía activo. Tras la fosforilación, las proteínas STAT-P se disocian del receptor y se dimerizan en el citoplasma, donde son unidas por importinas y translocadas al núcleo donde actúan como factores de transcripción.