15.5: Fases pre-mitóticas

G ₁ /G ₀ Fase

La fase G ₁ es el estado en el que se encuentra una célula inmediatamente después de la citocinesis. En ese punto, las células serán algo subdimensionadas, y necesitarán tomar materiales y fuentes de energía, y convertirlas en componentes celulares para apoyar la eventual división celular. Durante este tiempo, la célula va haciendo su negocio “normal”: una célula endocrina produce y secreta hormonas, una célula epitelial intestinal absorbe los nutrientes del intestino y los transmite al torrente sanguíneo, una neurona conduce señales, etc. La mayoría de los tipos de células pasan la mayor parte de su ciclo en G ₁, aunque hay excepciones, como los ovocitos de rana mencionados anteriormente. La longitud de G ₁ es generalmente constante para un tipo de célula dado en condiciones normales, pero puede variar mucho entre diferentes tipos de células. Las células posmitóticas, que han abandonado el ciclo celular y ya no se dividirán, están en G ₁ hasta que mueren, salvo la reactivación del ciclo celular por condiciones de estrés. Este estado continuo similar a G ₁ se conoce como G ₀.

Para aquellas células que se preparan para pasar de G ₁ a S, predominan las ciclinas D y E, y cdk 2, 4 y 6, con activación de complejos de ciclina D que precede a la activación de los complejos de ciclina E. La célula hace dos preguntas importantes: ¿el ADN no está dañado y completo, y el ambiente extracelular es favorable para la división celular? Los sensores celulares para estas condiciones luego se vinculan a los complejos de ciclina, efectúan puntos de restricción en la progresión del ciclo celular Las preguntas del entorno extracelular pueden ser complicadas, porque esto puede incluir algo más que una simple evaluación de la disponibilidad de nutrientes o amenazas depredadoras; también puede ser un requisito para un desencadenante externo como una hormona mitogénica o una señal paracrina. De hecho, casi todas las células animales normales requieren una señal extracelular para progresar a través del punto de control G1/S. La combinación ciclina e/CDK2 es el principal regulador de entrada a la fase S y replicación del ADN.

El complejo activo ciclina E/CDK2 fosforila la proteína supresora tumoral Rb (retinoblastoma), lo que provoca que E2F se transloque al núcleo y encienda los genes necesarios para ingresar a la fase S.

Fase S

Los mecanismos de replicación del ADN se discutieron en el Capítulo 7. Es importante señalar que una vez que una célula ha entrado en la fase S, se ha comprometido esencialmente a pasar por la división celular. Las células no se adaptan bien a copias adicionales de cromosomas, y una célula que pasó por la fase S sin pasar por mitosis probablemente tendría un mal funcionamiento importante en la regulación génica. Por razones similares, la célula solo debe someterse a replicación del ADN una vez por división celular. El complejo Ciclina/ cdk2 juega un papel clave en el inicio de la repli- cación al activar el complejo prerreplicativo. También fosforila cdc6, provocando que se disocie del ORC, y consecuentemente del resto del pre-RC. Esto evita la reutilización inmediata de este origen de replicación, y dado que la fosforilación de cdc6 permite que sea reconocido por un complejo de ubiquitina ligasa, se etiqueta para proteólisis Además de la replicación del ADN, la fase S es también la etapa del ciclo celular en la que los centrosomas se duplican en las células animales. La combinación ciclina e/CDK2 licencia la duplicación del centrosoma, fosforilando la nucleofosmina, que luego se disocia del centrosoma. Esto ayuda a desencadenar la duplicación del centrosoma. La nucleofosmina no se reasocia con los centrosomas hasta la telofase, cuando ya no está fosforilada. La actividad de Plk4 (quinasa 4 de la familia Polo) es necesaria para la duplicación del centriolo, y parece iniciar el mecanismo de ensamblaje del centriolo.

El complejo ubiquitina ligasa, SCF, está compuesto por tres proteínas principales y varias especies menores. La Skp1 (proteína 1 asociada a quinasa en fase S) puede ser un factor de elongación de la ARN polimerasa, pero en este complejo une las otras dos proteínas entre sí. Cul1 (Cullin 1) es una ubiquitina ligasa tipo E3. Finalmente, una proteína de la familia F-box como Rbx1 (Ring-box 1), que heterodimeriza con cullin-1 y también puede reclutar enzima ubiquitinante E2. Además de cdc6, también reconoce y ubiquitina CKI (inhibidores de cinasas del complejo ciclina) como p27, que participa en procesos como la reparación del ADN y la comprobación de errores.

Fase G ₂

La fase G ₂ comienza cuando se ha completado la replicación del ADN. Dicho esto, antes de que se permita que la célula salga de G ₂ y pase a la fase M, debe pasar un punto de control de fidelidad de ADN, asegurando que no sólo se haya completado completamente la replicación, sino que no haya errores mayores. G ₂ es una fase relativamente corta (en comparación con G ₁) en la mayoría de los tipos de células, y se gasta acumulando energía y almacenes de material para la división celular y comprobando el ADN. Si todo está bien, y el complejo ciclina b/CDK1 ha sido activado, la célula pasa a la fase M.