9.11: Empaque de ADN en una célula
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Una parte importante de nuestro enfoque de la biología es pensar concretamente en las moléculas que estamos considerando. En ninguna parte esto es más importante que con el ADN. Las moléculas de ADN son muy largas y las células, incluso las células más grandes, son (generalmente) pequeñas. Por ejemplo, una bacteria típica es aproximadamente cilíndrica y alrededor de 2μm de longitud y aproximadamente 1μm de circunferencia. Con base en la estructura del ADN, cada par de bases tiene aproximadamente 0.34 nm de longitud. Por lo tanto, una kilobase (es decir, 10 3 pares de bases) de ADN tiene aproximadamente 0.34 μm de longitud. Una bacteria, como E. coli, tiene ~ 3 x 10 6 pares de bases de ADN —es decir, una molécula de ADN de casi un milímetro de longitud, o aproximadamente 500 veces la longitud de la célula en la que se encuentra. Eso implica que por lo menos el ADN tiene que plegarse sobre sí mismo al menos 250 veces. Una célula humana tiene ~6000 veces más ADN, es decir, una longitud total superior a 2 metros (por célula), y esta longitud de ADN tiene que encajar en un núcleo de ~10 μm de diámetro. En ambos casos, el ADN tiene que ser plegado y empaquetado de manera que le permita encajar y aún así ser accesible a las diversas proteínas involucradas en la regulación de la expresión génica y la replicación del ADN. Para lograr esto, la molécula de ADN se asocia con proteínas específicas; el complejo ADN:proteína resultante se conoce como cromatina.
El estudio de cómo se regula el ADN es el tema general de la epigenética (además de la genética), mientras que la genética se refiere a la información genética misma, la secuencia de moléculas de ADN. Si consideras un gen en particular (basado en nuestras discusiones anteriores) te darás cuenta de que para expresarse, las proteínas del factor de transcripción deben ser capaces de encontrar (por difusión) y unirse a regiones específicas (definidas por sus secuencias) del ADN en la región o regiones reguladoras del gen. Pero la forma en que el ADN se organiza en cromatina, particularmente en células eucariotas, puede influir dramáticamente en la capacidad de los factores de transcripción para interactuar y unirse a sus secuencias reguladoras. Por ejemplo, si las regiones reguladoras de un gen son inaccesibles a la unión a proteínas debido a la estructura de la cromatina, el gen estará “apagado” (no expresado) aunque los factores de transcripción que normalmente lo activarían estén presentes y activos. Al igual que con esencialmente todos los sistemas biológicos, se pueden regular las interacciones entre el ADN y diversas proteínas.
Diferentes tipos de células a menudo pueden tener su ADN organizado de manera diferente a través de la expresión diferencial y la actividad de genes involucrados en abrir (hacer accesibles) o cerrar (hacer inaccesibles) regiones de ADN. Las regiones accesibles y transcripcionalmente activas del ADN se conocen como eucromatina, mientras que el ADN empaquetado para que el ADN sea inaccesible se conoce como heterocromatina. Un ejemplo particularmente dramático de este proceso ocurre en mamíferos hembra. El cromosoma X contiene ~1100 genes que desempeñan papeles importantes tanto en machos como en hembras 278. Pero el nivel de expresión génica está (generalmente) influenciado por el número de copias de un gen en particular. Si bien diversos mecanismos pueden compensar las diferencias en el número de copias génicas, no siempre es así. Por ejemplo, hay genes en los que la inactivación mutacional de una de las dos copias conduce a un fenotipo distinto, situación conocida como haploinsuficiencia. Esto plantea problemas para los genes ubicados en el cromosoma X, ya que los organismos XX tienen dos copias de estos genes, mientras que los organismos XY tienen sólo una 279. Si bien se podría imaginar un mecanismo que incrementara la expresión de genes en el cromosoma X único del macho, el mecanismo real utilizado es inhibir la expresión de genes en uno de los dos cromosomas X de la hembra. En cada célula XX, uno de los dos cromosomas X se empaqueta en un estado heterocromático, más o menos permanentemente. Se le conoce como cuerpo Barr. La decisión sobre qué cromosoma X está empaquetado (“inactivado”) se toma en el embrión temprano y parece estocástico, lo que significa que es igualmente probable que en cualquier célula en particular, ya sea el cromosoma X heredado de la madre o el cromosoma X heredado del padre pueda ser inactivado (hecho heterocromática). Es importante destacar que una vez hecha esta elección es heredada, la descendencia de una célula mantendrá los estados activos/inactivados de los cromosomas X de su célula parental. Una vez que ocurre el evento de inactivación se hereda verticalmente 280. El resultado es que XX hembras son mosaicos epigenéticos, están hechas de clones de células en las que uno u otro de sus cromosomas X han sido inactivados. Muchos eventos epigenéticos pueden persistir a través de la replicación del ADN y la división celular, por lo que estos estados pueden heredarse a través del soma. Queda la pregunta de si los estados epigenéticos pueden transmitirse a través de la meiosis y a la siguiente generación 281. Normalmente, la mayor parte de la información epigenética se restablece durante el proceso de desarrollo embrionario.