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12.5: Epigenética

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    Aristóteles pensó que un embrión emergió de una masa amorfa, una “semilla menos completamente confeccionada con alma nutritiva y todas las partes corporales”. El desarrollo mucho posterior del microscopio condujo a descripciones más detalladas (si inexactas) del desarrollo embrionario. En 1677, nada menos una luminaria que Anton von Leeuwenhoek, mirando un esperma humano con su microscopio, ¡pensó que vio adentro a un humano en miniatura! El pequeño humano, u homúnculo, se convirtió en el epítome de la teoría de la preformación.

    William Harvey, también en el siglo XVII, describió los cambios en la morfología en los embriones en desarrollo de pollos (y otros animales). Harvey acuñó el término epigénesis para contrarrestar la noción de que cualquier estructura adulta diminuta en óvulos o espermatozoides simplemente creció durante la gestación embrionaria. En tanto, otros experimentos llevaron a los embriólogos a la conclusión de que el ambiente físico y químico de un embrión afectó fuertemente el desarrollo. Así, la temperatura, el pH, y en el caso de los huevos de gallina, la posición de incubación, afectan el desarrollo embrionario. En una serie de experimentos muy elegantes reportados en 1924, Hans Speeman informó que las células asociadas a la diferenciación de una región de un embrión podrían trasplantarse a una parte diferente del mismo embrión, o a otro embrión enteramente, donde induciría el desarrollo de nuevos tejidos. Ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 1935 por su descubrimiento de organizadores embrionarios que indujeron la morfogénesis.

    Otros embriólogos (incluido Conrad Waddington) demostraron que las células muertas por congelación o ebullición aún inducían la morfogénesis después de ser colocadas en un embrión. Así, los químicos reales influyen en la embriogénesis. El hecho de que las diferencias en el ambiente físico o químico pudieran afectar el desarrollo embrionario llevó a muchos a concluir que el ambiente desempeñaba el papel dominante y que los genes desempeñaban solo uno menor en el fenotipo final de un organismo. A diferencia de la mayoría de sus compañeros embriólogos, Waddington creía en un papel más equitativo de los genes y el entorno en la determinación del fenotipo. Adaptando el término epigénesis, acuñó el término epigenética para describir el impacto del ambiente en el desarrollo embrionario (1942, The Epigenotype. Endeavour. 1: 18—20).

    En su momento, el concepto de epigenética condujo a una controversia naturaleza vs. nutrir. Ahora entendemos que las diferencias en la influencia ambiental pueden hacer que los individuos con los mismos genes (genotipo) varíen en apariencia (fenotipo). Una versión moderna del argumento de la naturaleza vs. la crianza tiene más que ver con rasgos complejos, por ejemplo, cuánto influyen la genética vs. el medio ambiente en la inteligencia, la psicología y el comportamiento. Hay mucho por hacer y poca evidencia para resolver estas preguntas..., y probablemente demasiados factores que afectan estos rasgos para separarlos experimentalmente.

    En estos días, el campo de la epigenética analiza de cerca las interacciones proteicas en eucariotas que afectan la expresión génica. Estas interacciones cambian la estructura NO de los genes (o ADN), sino de las proteínas (y otras moléculas) que afectan la forma en que se usa el ADN y los genes. Como hemos visto, el control de la transcripción involucra factores de transcripción que reconocen y se unen a secuencias reguladoras en el ADN como potenciadores o silenciadores. Estas interacciones proteinDNA a menudo requieren cambios estructurales selectivos en la conformación de los genes circundantes de la cromatina. Estos cambios pueden ser profundos y estables, y no se deshacen fácilmente.

    Un ejemplo de epigenética es la herencia de alteraciones de la proteína cromatina que acompañan a los cambios de expresión génica en el desarrollo. Ante una señal apropiada, digamos una hormona en el momento adecuado, unas pocas células responden con reordenamientos de cromatina y la expresión de un nuevo conjunto de genes. El nuevo patrón de expresión génica define una célula que se ha diferenciado. Cientos, incluso miles de tales cambios acompañan el progreso del óvulo fertilizado a un organismo eucariota completamente maduro. Cada uno de estos cambios en una célula se transmite a futuras generaciones de células por la mitosis, lo que representa diferentes tejidos y órganos en el organismo. De ahí que los numerosos epigenomas diferentes que representan nuestras células diferenciadas son heredables.

    En resumen, la epigenética es el estudio de cuándo y cómo las células indiferenciadas (embrionarias y posteriormente, células madre adultas) adquieren sus características epigenéticas para luego transmitir su información epigenética a las células de la progenie. Como veremos en breve, la herencia epigenética no se limita a las células somáticas, ¡sino que puede durar generaciones! Primero, veamos esta breve historia de nuestra comprensión cambiante de la evolución.

    Jean-Baptiste Lamarck propuso (por ejemplo) que cuando el cuello de una jirafa se alargaba para que pudiera llegar a comer más arriba en los árboles, ese personaje sería heredado por la próxima generación de jirafas. Según Lamarck, la evolución fue decidida, con el objetivo de mejorar.

    Posteriormente, Darwin publicó sus ideas sobre la evolución por selección natural, donde la naturaleza selecciona de rasgos preexistentes en individuos (la materia prima de la evolución). El individuo que al azar tiene un rasgo útil entonces tiene un borde de supervivencia (y reproductivo) en un ambiente alterado.

    Más tarde aún, el redescubrimiento de los experimentos genéticos de Mendel, se hizo cada vez más claro que son los genes de un organismo los que se heredan, se transmiten de generación en generación, y son la base de los rasgos de un organismo. A principios del siglo XX, se descartó la noción de Lamarck de personajes adquiridos a propósito.

    La herencia epigenética implica un plano epigenético además de nuestro plano de ADN. Esto quiere decir que, además de transmitir los genes de un progenitor masculino y femenino, las características epigenómicas (qué genes se expresan y cuándo) también se pasan a la siguiente generación. Waddington sospechó tanto desde el principio, llamando al fenómeno asimilación genética, ¡y una vez más creó controversia! ¿La asimilación genética hace que Lamarck esté bien después de todo? Destacados biólogos del desarrollo acusaron a Waddington de promover una evolución decidida. Waddington y otros negaron la acusación, tratando de explicar cómo la información epigenética podría ser heredable, sin conducir a una evolución decidida.

    ¿Existe de hecho, un código epigenético? Los datos de la pequeña ciudad sueca de Överkalix llevaron a un renovado interés por los fenómenos epigenéticos. Considere la meticulosa cosecha, nacimiento, enfermedad, muerte y otros registros demográficos y de salud recopilados y analizados por L. O. Bygren y colegas del Instituto Karolinska de Suecia.

    En la siguiente tabla se muestra una muestra de los datos de Bygren.

    23.JPG

    ¡Miró al buen doctor como si el ambiente estuviera influyendo en la herencia! Es como si el ambiente efectivamente estuviera provocando un cambio adquirido en el abuelo que se pasa no a uno, sino a través de dos generaciones... ¡y de una manera específica al sexo!

    230 Herencia epigenética: primer indicio

    Este fenómeno se demostró posteriormente experimentalmente con la exposición de ratas preñadas a una toxina. Las crías de rata nacidas de madres expuestas sufrieron una variedad de enfermedades. Esto podría esperarse si se visitaran los efectos tóxicos sobre la madre en las crías en desarrollo, por ejemplo a través de la placenta. Sin embargo, cuando las crías de rata macho enfermas maduraron y aparearon con las hembras, las crías de la nueva camada crecieron sufriendo las mismas enfermedades que el progenitor macho. Esto a pesar de que las hembras preñadas en este caso NO estuvieron expuestas a las toxinas. Debido a que la hembra original ya estaba embarazada cuando estuvo expuesta, las células de la línea germinal (óvulos, espermatozoides) de su camada no habían sufrido mutaciones en el útero. Esto solo podría significar que los patrones epigenéticos de expresión génica causados por la toxina en las células de la línea germinal de las crías (aquellas destinadas a convertirse en espermatozoides y óvulos) en el útero se retuvieron durante el crecimiento hasta la madurez sexual, y luego pasaron a su progenie, incluso mientras gestaban en una hembra normal no expuesta.

    Para conocer algunos hallazgos experimentales interesantes sobre cómo la dieta influye en el cambio epigenético en Drosophila, haga clic aquí. Para obtener evidencia reciente de un papel de la metilación del ADN masculino en la herencia epigenética transgeneracional, consulte este enlace.

    En estos días, el término epigenética describe cambios heredables en las modificaciones de la cromatina y la expresión génica. Ahora sabemos que las configuraciones epigenéticas de la cromatina que son más estables incluyen patrones de modificación de histonas (acetilación, fosforilación, metilación...) o ADN (metilación, fosforilación...). Dichos cambios pueden convertir la fibra de 30 nm en el collar de nucleosomas 'cuentas en una cadena' de 10 nm... y viceversa. Dichos cambios en la cromatina (remodelación de la cromatina) conducen a patrones alterados de expresión génica, ya sea durante el desarrollo normal o cuando están trastornados por factores ambientales (abundancia o límites en la nutrición, toxinas/venenos u otras opciones de estilo de vida). El estudio activo de los patrones de metilación del ADN incluso tiene su propio nombre, ¡metilómica! Consulte Definiciones y Nomenclatura de Epigenética para obtener más nomenclatura epigenética.
    Cerremos este capítulo con una pregunta y algunas observaciones. ¿Puedes estar seguro de que tu hábito de fumar no afectará la salud de tus hijos o nietos? ¿Qué pasa con tus hábitos alimenticios? ¿Beber? No da un poco de miedo saber que tengo un epigenoma germinal crédulo que puede ser influenciado por mi comportamiento, bueno y malo. Y que mis hijos (y tal vez nietos) heredarán mi legado epigenético mucho antes de que obtengan mi casa y mi dinero. Y eso puede que no sea todo... ¡la memoria epigenética en C. elegans puede estirarse hasta 14 generaciones! Lee sobre la herencia epigenética resultante del consumo de cocaína de papá en Sins of the Father y sobre la herencia epigenética multigeneracional en la Memoria Epigenética en Caenorhabditis elegans.

    231 Demostración experimental de herencia epigenética de línea germinal


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