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4.4: Diversidad de firmas evolutivas- Una visión general de los patrones de selección

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    Independientemente de la tasa de sustitución, también podemos considerar el patrón de sustituciones en una subsecuencia de nucleótidos particular. Considerar una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína. Debido a la oscilación del ARNt, una mutación en el tercer nucleótido de un codón es menos probable que afecte a la proteína final que una mutación en las otras posiciones. Por lo tanto, esperamos ver un patrón de sustituciones incrementadas en la tercera posición cuando se observan subsecuencias codificantes de proteínas del genoma. Esto efectivamente se verifica experimentalmente, como se muestra en la Figura 4.11.

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    © fuente desconocida. Todos los derechos reservados. Este contenido está excluido de nuestra licencia Creative Commons. Para obtener más información, consulte http://ocw.mit.edu/help/faq-fair-use/.

    Figura 4.11: Diferentes patrones de mutación en regiones codificadoras de proteínas y no codificantes de proteínas. Los asteriscos indican que el nucleótido se conservó en todas las especies. Obsérvese que dentro del exón que codifica la proteína, los nucelótidos 1 y 2 de cada codón tienden a conservarse, mientras que el codón 3 puede variar más, lo cual es consistente con el fenómeno de bamboleo.

    Preguntas frecuentes

    P: En la Figura 4.11, también vemos sustituciones de nucleótidos en grupos de tres o seis. ¿Por qué es este el caso?

    R: Las inserciones y deleciones en grupos de tres y seis también contribuyen a preservar el marco de lectura. Si todos los nucleótidos se eliminan en un codón, el resto de los codones no se ven afectados durante la traducción de aminoácidos. Sin embargo, si eliminamos un número de nucleótidos que no es un múltiplo de tres (es decir, solo eliminamos parte de algún codón), entonces la traducción del resto de los codones se vuelve sin sentido ya que el marco de lectura se ha desplazado.

    En la Figura 4.12, podemos ver una característica más de los genes que codifican proteínas. Los límites de conservación son muy distintos y se encuentran cerca de sitios de empalme. Las mutaciones periódicas (en múltiplos de tres) comienzan a ocurrir después del límite del sitio de empalme.

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    © fuente desconocida. Todos los derechos reservados. Este contenido está excluido de nuestra licencia Creative Commons. Para obtener más información, consulte http://ocw.mit.edu/help/faq-fair-use/.

    Figura 4.12: Además de la conservación del marco de lectura y las sustituciones cada tercer nucleótido, también vemos límites de conservación definidos que señalan los sitios de corte y empalme.

    Como podemos ver con la detección de genes codificantes de proteínas, no solo es importante considerar la tasa de sustitución sino también el patrón de sustituciones. Al observar cómo se conservan las regiones, en lugar de solo mirar la cantidad de conservación, podemos observar 'firmas evolutivas' de conservación para diferentes elementos funcionales.

    Presiones selectivas en diferentes elementos funcionales

    Diferentes elementos funcionales tienen diferentes presiones selectivas (debido a su estructura y otras características); algunos cambios (inserciones, deleciones o mutaciones) que pueden ser extremadamente dañinos para un elemento funcional pueden ser inocuos para otro. Al averiguar cuáles son las “firmas” para diferentes elementos, podemos anotar con mayor precisión una región observando los patrones de conservación que muestra.

    Tal patrón se llama una firma evolutiva: un patrón de cambio que se tolera dentro de elementos que aún conservan su función. Una firma evolutiva es diferente del grado de conservación en que toleras la mutación, pero solo tipos específicos de mutaciones en lugares específicos. Las firmas evolutivas surgen porque la evolución y la selección natural están actuando en diferentes niveles en ciertos elementos funcionales. Por ejemplo, en un gen codificante de proteínas la evolución está actuando a nivel de aminoácidos, por lo que la selección natural no filtrará los cambios de nucleótidos que no afectan a la secuencia de aminoácidos. Mientras que un ARN estructural tendrá presión para preservar pares de nucleótidos, pero no necesariamente nucleótidos individuales.

    Es importante destacar que el patrón de conservación tiene una estructura filogenética distinta. Más especies similares (mamíferos) se agrupan junto con dominios conservados compartidos de los que carecen los peces, lo que sugiere una innovación específica de mamíferos, tal vez para elementos reguladores no compartidos por peces. Mientras tanto, algunas características se conservan globalmente, lo que sugiere una significación universal, como la codificación de proteínas. La anotación aproximada inicial de las regiones codificantes de proteínas en el genoma humano fue posible usando la heurística simple que si se conservaba de humano a pescado probablemente sirvió como región codificante de proteínas.

    Una idea interesante para un proyecto final sería mapear las divergencias en la alineación múltiple y llamar a estos eventos “nacimientos” de nuevos elementos de codificación. Al enfocarse en un elemento particular (digamos microARN) se podrían identificar periodos de innovación y aislar porciones de un árbol filogenético enriquecidas para ciertas clases de estos elementos.

    El resto del capítulo se centrará en cuantificar el grado en que una secuencia sigue un patrón dado. Kellis comparó el proceso de evolución con la exploración de un paisaje de fitness, con la puntuación de aptitud de una secuencia particular restringida por la función que codifica. Por ejemplo, los genes codificantes de proteínas están restringidos por la selección en el producto traducido, por lo que se toleran sustituciones sinónimos en el tercer par de bases de un codón.

    A continuación se muestra un resumen de los patrones esperados seguidos de varios elementos funcionales:

    • Los genes que codifican proteínas exhiben frecuencias particulares de sustitución de codones, así como conservación del marco de lectura. Esto tiene sentido porque la importancia de los genes son las proteínas para las que codifican; por lo tanto, los cambios que dan como resultado aminoácidos iguales o similares pueden tolerarse fácilmente, mientras que un pequeño cambio que cambia drásticamente la proteína resultante puede considerarse desastroso. Además de la corrección de errores del sistema de reparación de desapareamientos y la propia ADN polimerasa, la redundancia del código genético proporciona un nivel adicional de corrección/tolerancia intrínseca de errores.
    • El ARN estructural se selecciona en base a la secuencia secundaria del ARN transcrito, y por lo tanto requiere cambios compensatorios. Por ejemplo, algunos ARN tienen una estructura secundaria tallo-bucle tal que secciones de su secuencia se unen a otras secciones de su secuencia en su “tallo”, como se muestra en la figura 4.13.
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    Cortesía de Sakurambo en Wikipedia. Imagen en el dominio público.

    Figura 4.13: ARN con estructura secundaria tallo-bucle

    Imagínese que un nucleótido (A) y su compañero (T) se unen entre sí en el tallo, y luego (A) muta a a (C). Esto arruinaría la estructura secundaria del ARN. Para corregir esto, o el (C) mutaría de nuevo a un (A), o el (T) mutaría a a (G). Entonces el par (C) - (G) mantendría la estructura secundaria. A esto se le llama una mutación compensatoria. Por lo tanto, en las estructuras de ARN, la cantidad de cambio en la estructura secundaria (por ejemplo, tallo-bucle) es más importante que la cantidad de cambio en la estructura primaria (solo la secuencia). Comprender los efectos de los cambios en la estructura del ARN requiere el conocimiento de la estructura secundaria. La probable estructura secundaria de un ARN se puede determinar modelando la estabilidad de muchas conformaciones posibles y eligiendo la conformación más probable.

    • El microARN es una molécula que se expulsa del núcleo al citoplasma. Su rasgo característico es que también tienen la estructura de horquilla (tallo-bucle) ilustrada en la Figura 4.13, pero una sección del tallo es complementaria a una porción de ARNm.
    • Cuando el microARN une su secuencia complementaria a la porción respectiva del ARNm, degrada el ARNm. Esto quiere decir que es un regulador posttranscripcional, ya que se está utilizando para limitar la producción de una proteína (traducción) después de la transcripción. El microARN se conserva de manera diferente al ARN estructural. Debido a su unión a una diana de ARNm, la región de unión está mucho más conservada para mantener la especificidad de la diana.
    • Finalmente, los motivos reguladores se conservan en secuencia (para unirse a parejas proteicas interaccionantes particulares) pero no necesariamente en ubicación. Los motivos regulatorios pueden moverse ya que solo necesitan reclutar un factor para una región en particular. Se toleran pequeños cambios (inserciones y deleciones) que preservan el consenso del motivo, así como los cambios aguas arriba y aguas abajo que mueven la ubicación del motivo.

    Al tratar de entender el papel de la conservación en la predicción de clases funcionales, una pregunta importante es qué tanto de la conservación observada puede explicarse por patrones conocidos. Incluso después de dar cuenta de la conservación “aleatoria”, aproximadamente el 60% de la conservación no aleatoria en el genoma de la mosca no se tuvo en cuenta, es decir, no pudimos identificarla como un gen codificante de proteínas, ARN, microARN o motivo regulador. Sin embargo, el hecho de que permanezcan conservados sugiere un papel funcional. Esa secuencia tan conservada sigue siendo poco entendida subraya que quedan muchas preguntas emocionantes por responder. Un proyecto final para 6.047 en el pasado fue usar clustering (aprendizaje no supervisado) para dar cuenta de la otra conservación. Se convirtió en un proyecto M.Eng, y se identificaron algunos clusters, pero la función de estos clusters era, y es, aún no está clara. ¡Es un problema abierto!


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