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Este tipo de programación se conoce como homología serial. Volveremos a este concepto más adelante, pero es una idea conceptualmente importante en Evo-Devo. Los homólogos seriales son un tipo especial de homólogo en el que el mismo tipo de tejido que expresa un conjunto central de reguladores genéticos (un organizador) se encuentra en múltiples puntos a lo largo de un eje corporal. Un ejemplo fácil de entender de homólogos seriales son los brazos y las piernas. Desde el punto de vista del desarrollo, son casi idénticos para la primera parte de su crecimiento, solo crecen diferencias sustanciales después. Expresan los mismos genes centrales de las extremidades (como pronto consideraremos) y tienen los mismos huesos, aunque en formas ligeramente diferentes. Los homólogos seriales son increíblemente importantes en nuestra comprensión de la evolución porque son genéticamente “baratos”, ya que utilizan la misma red reguladora génica central, pero pueden proporcionar funciones novedosas como el uso de herramientas más la locomoción. El destino de un homólogo en serie a menudo depende de los genes Hox que se expresan en la región del organizador homólogo serial.

Las salidas del organizador no solo se ven afectadas por el código Hox, también pueden configurar ellos mismos el código Hox (como en el caso de Nanos y Bicoid) o pueden configurar un eje diferente (como el eje dorsoventral de una rana o el eje anteroposterior de una extremidad). Ahora que tiene un firme conocimiento de las redes reguladoras de genes, podemos echar un vistazo más de cerca a un famoso organizador que ya hemos considerado: el organizador Spann-Mangold de la rana gastrula.

## La genética del organizador Spemann-Mangold y la notocorda

Si necesitas un repaso rápido en el organizador Spemann-Mangold, echa un vistazo a Escote y Gastrulación. Brevemente, el organizador Spemann-Mangold es mesodermo que se encuentra en la posición de la media luna gris, el polo dorsal del embrión de rana (o tritón). Este organizador, a medida que se desarrolla en la notocorda, induce la formación de estructuras dorsales como el sistema nervioso central y la columna vertebral. Los anfibios con un organizador adicional Spemann-Mangold cultivan un segundo eje A/P (renacuajos gemelos unidos) y los anfibios que carecen de un organizador Spemann-Mangold se convierten en una “pieza de vientre”.

Usando la genética, podemos explicar dos enormes preguntas: 1) ¿Qué causa que se desarrolle el organizador? y 2) ¿Cómo induce la formación de estructuras dorsales? El primer paso en la formación del organizador es la rotación cortical misma, como se muestra en la Figura 1 de Rotación Cortical. En rotación cortical, los microtúbulos rotan la corteza externa del óvulo fertilizado con relación a la masa interna. El polo vegetal tiene varias proteínas localizadas y ARNm anclados a su citoesqueleto. En la masa interna esto incluye VegT y Vg1 7,8. La corteza externa tiene proteína Dishevelada (Dsh) localizada vegetalmente, un componente de la vía Wnt, que se transporta hacia el polo animal durante la rotación cortical 9. El desplazamiento de Dsh crea una nueva zona - una parte del embrión con Dsh, pero no Vg1 o VegT (Figura 8) 10. Dsh ayuda a localizar y estabilizar la b-catenina, el factor de transcripción de la vía canónica Wnt. Ahora tenemos Vg1 y VegT en el polo vegetal y Dsh y b-catenina en el futuro extremo dorsal.

 Figura 8: Genética del organizador Spenmann-Mangold. Las proteínas de origen materno configuran un eje Animal/Vegetal en el óvulo no fertilizado, incluyendo VegT y Vg1 en la corteza interna del polo Vegetal (naranja). Después de la fertilización, la rotación cortical pone en contacto la proteína de la corteza externa del polo Vegetal Dishevelada (Dsh, verde) con la corteza interna del animal, impulsando la acumulación de b-catenina en las células dorsales. Las proteínas polares vegetales activan la expresión de TGFb (BMP) y Nodal. Nodal convierte las células nodales adyacentes en mesodermo (rojo), dando como resultado una franja de mesodermo justo por encima del polo vegetal. Mientras tanto, la b-catenina mejora la expresión Nodal en la mayor parte dorsal del embrión, lo que resulta en una alta expresión Nodal en la corteza interna vegetal dorsal. Esto, más b-catenina, impulsa la expresión de genes organizadores como Chordin y Noggin, mientras que reprime destinos del mesodermo ventral como músculo. Chordin y Noggin especifican la notocorda, que alargará e inducirá el ectodermo dorsal (todo ectodermo es azul) que se encuentra sobre él para convertirse en neurectodermo. BMP reprime la actividad organizadora en el lado ventral del embrión, en particular el ectodermo ventral formará piel, no neurectodermo. La notocorda en sí tiene un borde delantero (anterior) y rezagado (posterior) que expresan diferentes genes e inducen diferentes partes del sistema nervioso central. Un archivo svg editable de esta figura está disponible en https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/27/

A medida que avanza la escisión, VEGT y Vg1 inducen la expresión de Nodal (específicamente la proteína relacionada ganglionar de Xenopus o Xnr) en las células más vegetales. Estas células se convertirán en el endodermo. Nodal, un homólogo de TGFb, señala a células cercanas que carecen de Nodal (células nodales), estas células se convertirán en el mesodermo. La expresión ganglionar también es inducida por b-catenina. Esto hace un gradiente de Nodal que es mayor en el lado dorsal, donde es inducido por VEGT y Vg1 así como b-catenina. Mientras que la b-catenina se estabiliza en una amplia franja de tejido dorsal, la expresión nodal se restringe al lado vegetal del embrión donde se expresa por todas partes, pero más alta donde está presente b-catenina (Figura 8). Donde la señalización ganglionar se encuentra con células mesodérmicas con b-catenina alta, vemos la expresión de un nuevo conjunto de genes: los genes organizadores Chordin, Noggin, Frizzled y más (Figura 8) 11.

Estos genes organizadores son factores de transcripción y miembros de vías de transducción de señales. Algunos de ellos especificarán el mesodermo organizador como “dorsal” (notocordio y somitas) y algunos de ellos señalarán al ectodermo suprayacente durante la gastrulación y lo especificarán como “neural” en lugar de epidérmico. La mecánica física de este proceso es fascinante, y podemos estudiarlas más adelante si te interesa, pero por ahora me enfocaré solo en la genética y resumiré brevemente los movimientos de los tejidos. Como viste antes, las células organizadoras mesodérmicas experimentan involución en el labio dorsal del blastoporo y se arrastran a lo largo de las células ectodérmicas suprayacentes para formar una capa gruesa debajo de ellas. La mayor parte del mesodermo en el embrión gastrulante expresa BMP4, una proteína secretada por la familia TGFb. Este BMP4 señala al ectodermo suprayacente para que se convierta en epidermis. Sin embargo, el organizador expresa antagonistas de BMP4, como Chordin y Noggin 12. Esto hace que el ectodermo por encima del mesodermo organizador asuma los objetivos neuronales.

El organizador en sí no es una estructura homogénea, está conformado por varias poblaciones celulares que expresan diferentes genes de señalización y factores de transcripción. Por ejemplo, el borde de ataque del organizador (la parte que invaginará primero y se convertirá en la notocorda más anterior) expresa un antagonista de Wnt y BMP4 llamado Cerberus 13. Cerberus y otros genes de vanguardia especifican las porciones anteriores de la notocorda a través de redes reguladoras génicas que finalmente conducirán a la expresión del gen del prosencéfalo Otx2 14 en el ectodermo suprayacente. Las células organizadoras que siguen este borde de ataque expresan la molécula de señalización secretada FGF, que impulsa la expresión del gen del mesencéfalo Krox20 en el ectodermo sobre él. Tanto Otx2 como Krox20 ayudan a crear el patrón de expresión del gen Hox, junto con otros genes organizadores expresados en un patrón anteroposterior en la notocorda 14. De esta manera, la notocorda es capaz de dirigir el patrón anteroposterior del tubo neural (Figura 8).

Hay una multitud de otros organizadores en biología del desarrollo y sus propiedades fundamentales nos dan ideas sobre la genética de la evolución. Se especifican por factores externos, por ejemplo, por la intersección de células adyacentes a Nodal-y que expresan b-catenina en el organizador Spemann-Mangold. Actúan sobre otros tejidos a través de moléculas de señalización secretadas, por ejemplo, la cordina inhibiendo BMP4 para especificar el neurectodermo. Y su actividad sobre otros tejidos puede variar con el tiempo y/o el espacio, por ejemplo la capacidad de la notocorda para inducir estructuras del sistema nervioso tanto anterior como posterior.

El notocordio tiene una tercera actividad organizativa sobre el ectodermo (sin mencionar que es actividad organizadora en el mesodermo), esto es modelar el eje D/V del tubo neural. Durante la gastrulación, el ectodermo que se encuentra sobre la notocorda responde a las señales de ésta para doblarse en un tubo y se hunde bajo la epidermis. Este tubo se polariza en el lado dorsal (cerca de la epidermis suprayacente) y el lado ventral (cerca de la notocorda). Una señal Shh de la notocorda impulsa la secreción de Shh desde el lado ventral. Este gradiente de Shh se opone a un gradiente de BMP dorsal (familia TGFb) iniciado por señalización epidérmica (Figura 9).

Estos dos gradientes opuestos conducen a gradientes de factores de transcripción activos que responden a estas vías de transducción de señales y a la expresión de genes con elementos reguladores cis que responden a estos factores de transcripción (Figura 9) 15. Le Dreu y Marti nombran 11 dominios distintos identificados por la expresión del factor de transcripción único y el subtipo neuronal 15.