10.3: Genómica y Proteómica
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El estudio de los ácidos nucleicos comenzó con el descubrimiento del ADN, avanzó al estudio de genes y pequeños fragmentos, y ahora ha explotado al campo de la genómica. La genómica es el estudio de genomas completos, incluyendo el conjunto completo de genes, su secuencia y organización de nucleótidos, y sus interacciones dentro de una especie y con otras especies. Los avances en genómica han sido posibles gracias a la tecnología de secuenciación del ADN. Así como la tecnología de la información ha llevado a Google Maps que nos permiten obtener información detallada sobre ubicaciones en todo el mundo, la información genómica se utiliza para crear mapas similares del ADN de diferentes organismos.
Mapeo de Genomas
El mapeo del genoma es el proceso de encontrar la ubicación de los genes en cada cromosoma. Los mapas que se crean son comparables a los mapas que utilizamos para navegar por las calles. Un mapa genético es una ilustración que enumera los genes y su ubicación en un cromosoma. Los mapas genéticos proporcionan el panorama general (similar a un mapa de carreteras interestatales) y utilizan marcadores genéticos (similares a los hitos). Un marcador genético es un gen o secuencia en un cromosoma que muestra vinculación genética con un rasgo de interés. El marcador genético tiende a heredarse con el gen de interés, y una medida de distancia entre ellos es la frecuencia de recombinación durante la meiosis. Los genetistas tempranos llamaron a este análisis de vinculación.
Los mapas físicos entran en los detalles íntimos de regiones más pequeñas de los cromosomas (similar a una hoja de ruta detallada) (Figura\(\PageIndex{1}\)). Un mapa físico es una representación de la distancia física, en nucleótidos, entre genes o marcadores genéticos. Tanto los mapas genéticos como los mapas físicos son necesarios para construir una imagen completa del genoma. Tener un mapa completo del genoma facilita a los investigadores el estudio de genes individuales. Los mapas del genoma humano ayudan a los investigadores en sus esfuerzos por identificar genes que causan enfermedades humanas relacionadas con enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardíacas y la fibrosis quística, por nombrar algunos. Además, el mapeo del genoma se puede utilizar para ayudar a identificar organismos con rasgos beneficiosos, como los microbios con la capacidad de limpiar contaminantes o incluso prevenir la contaminación. La investigación que involucra el mapeo del genoma vegetal puede conducir a métodos que producen mayores rendimientos de los cultivos o al desarrollo de plantas que se adaptan mejor al cambio climático.
![Diagrama que muestra un cromosoma humano con bandas reveladas con una tinción de Giemsa. Las bandas están etiquetadas con Xp y un número en el brazo corto y Xq y un número en el brazo largo. Ciertos genes se encuentran dentro de algunas de las bandas. Estos genes están etiquetados a la derecha: anemia de Fanconi B, síndrome de Wiskott-Aldrich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome del X frágil y deficiencia de G6PD [0].](https://bio.libretexts.org/@api/deki/files/9384/Figure_10_03_01.jpg)
Los mapas genéticos proporcionan el esquema, y los mapas físicos proporcionan los detalles. Es fácil entender por qué ambos tipos de técnicas de mapeo de genoma son importantes para mostrar el panorama general. La información obtenida de cada técnica se utiliza en combinación para estudiar el genoma. El mapeo genómico se utiliza con diferentes organismos modelo que se utilizan para la investigación. El mapeo del genoma sigue siendo un proceso continuo, y a medida que se desarrollan técnicas más avanzadas, se esperan más avances. El mapeo del genoma es similar a completar un complicado rompecabezas usando cada pieza de datos disponibles. La información cartográfica generada en laboratorios de todo el mundo se ingresa en bases de datos centrales, como el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). Se realizan esfuerzos para que la información sea más fácil de acceder a los investigadores y al público en general. Así como utilizamos sistemas de posicionamiento global en lugar de mapas en papel para navegar por las carreteras, NCBI nos permite utilizar una herramienta de visor de genoma para simplificar el proceso de minería de datos.
CONCEPT EN ACCIÓN
La herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) es un catálogo en línea de búsqueda de genes humanos y trastornos genéticos. Este sitio web muestra el mapeo del genoma, y también detalla la historia y la investigación de cada rasgo y trastorno. Haga clic en el enlace para buscar rasgos (como la mano) y trastornos genéticos (como la diabetes).
Secuenciación del genoma completo
Si bien en los últimos años se han producido avances significativos en las ciencias médicas, los médicos siguen confundidos por muchas enfermedades y los investigadores están utilizando la secuenciación del genoma completo para llegar al fondo del problema. La secuenciación del genoma completo es un proceso que determina la secuencia de ADN de un genoma completo. La secuenciación del genoma completo es un enfoque de fuerza bruta para la resolución de problemas cuando hay una base genética en el núcleo de una enfermedad. Varios laboratorios ahora brindan servicios para secuenciar, analizar e interpretar genomas enteros.
En 2010, se utilizó la secuenciación del genoma completo para salvar a un niño cuyos intestinos presentaban múltiples abscesos misteriosos. El niño tuvo varias operaciones de colon sin alivio alguno. Finalmente, una secuencia genómica completa reveló un defecto en una vía que controla la apoptosis (muerte celular programada). Se utilizó un trasplante de médula ósea para superar este trastorno genético, lo que condujo a una cura para el niño. Fue la primera persona en ser diagnosticada exitosamente usando secuenciación del genoma completo.
Los primeros genomas que se secuenciaron, como los pertenecientes a virus, bacterias y levaduras, fueron menores en cuanto al número de nucleótidos que los genomas de organismos multicelulares. Ahora se conocen los genomas de otros organismos modelo, como el ratón (Mus musculus), la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y el nematodo (Caenorhabditis elegans). Una gran cantidad de investigación básica se realiza en organismos modelo, ya que la información puede ser aplicada a otros organismos. Un organismo modelo es una especie que se estudia como modelo para comprender los procesos biológicos en otras especies que pueden ser representadas por el organismo modelo. Por ejemplo, las moscas de la fruta son capaces de metabolizar el alcohol como los humanos, por lo que los genes que afectan la sensibilidad al alcohol han sido estudiados en moscas de la fruta en un esfuerzo por comprender la variación en la sensibilidad al alcohol en humanos. Tener genomas enteros secuenciados ayuda con los esfuerzos de investigación en estos organismos modelo (Figura\(\PageIndex{2}\)).
La primera secuencia del genoma humano se publicó en 2003. El número de genomas completos que han sido secuenciados aumenta constantemente y ahora incluye cientos de especies y miles de genomas humanos individuales.
Aplicando Genómica
La introducción de proyectos de secuenciación de ADN y secuenciación del genoma completo, particularmente el Proyecto Genoma Humano, ha ampliado la aplicabilidad de la información de secuencias de ADN. La genómica ahora se está utilizando en una amplia variedad de campos, como la metagenómica, la farmacogenómica y la genómica mitocondrial. La aplicación más comúnmente conocida de la genómica es comprender y encontrar curas para enfermedades.
Predecir el riesgo de enfermedad a nivel individual
La predicción del riesgo de enfermedad implica el tamizaje e identificación de individuos actualmente sanos mediante el análisis del genoma a nivel individual. Se puede recomendar la intervención con cambios de estilo de vida y medicamentos antes del inicio de la enfermedad Sin embargo, este enfoque es más aplicable cuando el problema surge de una sola mutación génica. Dichos defectos solo representan alrededor del 5 por ciento de las enfermedades que se encuentran en los países desarrollados. La mayoría de las enfermedades comunes, como las cardiopatías, son multifactoriales o poligénicas, lo que hace referencia a una característica fenotípica que está determinada por dos o más genes, y también factores ambientales como la dieta. En abril de 2010, científicos de la Universidad de Stanford publicaron el análisis del genoma de un individuo sano (Stephen Quake, científico de la Universidad de Stanford, que tenía su genoma secuenciado); el análisis predijo su propensión a adquirir diversas enfermedades. Se realizó una evaluación de riesgo para analizar el porcentaje de riesgo de Quake para 55 padecimientos médicos diferentes. Se encontró una rara mutación genética que demostró que estaba en riesgo de sufrir un ataque cardíaco repentino. También se predijo que tendría un riesgo de 23 por ciento de desarrollar cáncer de próstata y un 1.4 por ciento de riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los científicos utilizaron bases de datos y varias publicaciones para analizar los datos genómicos. A pesar de que la secuenciación genómica es cada vez más asequible y las herramientas analíticas son cada vez más confiables, quedan por abordar los problemas éticos relacionados con el análisis genómico a nivel poblacional. Por ejemplo, ¿podrían utilizarse dichos datos legítimamente para cobrar más o menos por los seguros o para afectar las calificaciones crediticias?
Estudios de Asociación de todo el genoma
Desde 2005, ha sido posible realizar un tipo de estudio llamado estudio de asociación de todo el genoma, o GWAS. Un GWAS es un método que identifica diferencias entre individuos en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que pueden estar involucrados en causar enfermedades. El método es particularmente adecuado para enfermedades que pueden verse afectadas por uno o muchos cambios genéticos a lo largo del genoma. Es muy difícil identificar los genes involucrados en dicha enfermedad utilizando información de antecedentes familiares. El método GWAS se basa en una base de datos genética que ha estado en desarrollo desde 2002 llamada International HapMap Project. El Proyecto HapMap secuenció los genomas de varios cientos de individuos de todo el mundo e identificó grupos de SNP. Los grupos incluyen SNP que se encuentran cerca unos de otros en los cromosomas por lo que tienden a permanecer juntos a través de la recombinación. El hecho de que el grupo permanezca unido significa que identificar un marcador SNP es todo lo que se necesita para identificar todos los SNP del grupo. Hay varios millones de SNP identificados, pero identificarlos en otros individuos que no han tenido su genoma completo secuenciado es mucho más fácil porque solo es necesario identificar los SNP marcadores.
En un diseño común para un GWAS, se eligen dos grupos de individuos; un grupo tiene la enfermedad y el otro no. Los individuos de cada grupo se emparejan en otras características para reducir el efecto de las variables de confusión que causan diferencias entre los dos grupos. Por ejemplo, los genotipos pueden diferir porque los dos grupos son en su mayoría tomados de diferentes partes del mundo. Una vez elegidos los individuos, y típicamente sus números son mil o más para que el estudio funcione, se obtienen muestras de su ADN. El ADN se analiza mediante sistemas automatizados para identificar grandes diferencias en el porcentaje de SNP particulares entre los dos grupos. A menudo, el estudio examina un millón o más de SNP en el ADN. Los resultados de GWAS se pueden utilizar de dos maneras: las diferencias genéticas pueden usarse como marcadores de susceptibilidad a la enfermedad en individuos no diagnosticados, y los genes particulares identificados pueden ser objetivos para la investigación de la vía molecular de la enfermedad y posibles terapias. Una rama del descubrimiento de asociaciones genéticas con la enfermedad ha sido la formación de empresas que proporcionan la llamada “genómica personal” que identificarán los niveles de riesgo para diversas enfermedades a partir del complemento SNP de un individuo. La ciencia detrás de estos servicios es polémica.
Debido a que GWAS busca asociaciones entre genes y enfermedades, estos estudios proporcionan datos para otras investigaciones sobre causas, en lugar de responder preguntas específicas por sí mismas. Una asociación entre una diferencia génica y una enfermedad no significa necesariamente que exista una relación causa-efecto. Sin embargo, algunos estudios han proporcionado información útil sobre las causas genéticas de las enfermedades. Por ejemplo, tres estudios diferentes en 2005 identificaron un gen para una proteína involucrada en la regulación de la inflamación en el cuerpo que se asocia con una ceguera causante de enfermedad llamada degeneración macular relacionada con la edad. Esto abrió nuevas posibilidades de investigación sobre la causa de esta enfermedad. Se ha identificado un gran número de genes asociados a la enfermedad de Crohn utilizando GWAS, y algunos de estos han sugerido nuevos mecanismos hipotéticos para la causa de la enfermedad.
Farmacogenómica
La farmacogenómica implica evaluar la efectividad y seguridad de los medicamentos a partir de la información de la secuencia genómica de un individuo. La información personal de la secuencia genómica se puede utilizar para recetar medicamentos que serán más efectivos y menos tóxicos sobre la base del genotipo del paciente individual. El estudio de los cambios en la expresión génica podría proporcionar información sobre el perfil de transcripción génica en presencia del fármaco, el cual puede ser utilizado como un indicador temprano del potencial de efectos tóxicos. Por ejemplo, los genes involucrados en el crecimiento celular y la muerte celular controlada, cuando se alteran, podrían conducir al crecimiento de células cancerosas. Los estudios de todo el genoma también pueden ayudar a encontrar nuevos genes involucrados en la toxicidad de los medicamentos. Las firmas genéticas pueden no ser completamente precisas, pero se pueden probar más antes de que surjan síntomas patológicos.
Metagenómica
Tradicionalmente, la microbiología se ha enseñado con la idea de que los microorganismos se estudian mejor en condiciones de cultivo puro, lo que implica aislar un solo tipo de célula y cultivarla en el laboratorio. Debido a que los microorganismos pueden pasar por varias generaciones en cuestión de horas, sus perfiles de expresión génica se adaptan muy rápidamente al nuevo entorno de laboratorio. Por otro lado, muchas especies resisten ser cultivadas en aislamiento. La mayoría de los microorganismos no viven como entidades aisladas, sino en comunidades microbianas conocidas como biopelículas. Por todas estas razones, el cultivo puro no siempre es la mejor manera de estudiar microorganismos. La metagenómica es el estudio de los genomas colectivos de múltiples especies que crecen e interactúan en un nicho ambiental. La metagenómica puede ser utilizada para identificar nuevas especies más rápidamente y para analizar el efecto de los contaminantes en el medio ambiente (Figura\(\PageIndex{3}\)). Las técnicas de metagenómica ahora también se pueden aplicar a comunidades de eucariotas superiores, como los peces.
Creación de nuevos biocombustibles
El conocimiento de la genómica de los microorganismos se está utilizando para encontrar mejores formas de aprovechar los biocombustibles de algas y cianobacterias. Las principales fuentes de combustible hoy en día son el carbón, el petróleo, la madera y otros productos vegetales como el etanol. Si bien las plantas son recursos renovables, aún es necesario encontrar más fuentes de energía renovables alternativas para satisfacer las demandas energéticas de nuestra población. El mundo microbiano es uno de los mayores recursos para genes que codifican nuevas enzimas y producen nuevos compuestos orgánicos, y permanece en gran parte sin explotar. Este vasto recurso genético tiene el potencial de proporcionar nuevas fuentes de biocombustibles (Figura\(\PageIndex{4}\)).
Genómica mitocondrial
Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que contienen su propio ADN. El ADN mitocondrial muta a un ritmo rápido y a menudo se usa para estudiar las relaciones evolutivas. Otra característica que hace interesante estudiar el genoma mitocondrial es que en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial se transmite de la madre durante el proceso de fertilización. Por esta razón, la genómica mitocondrial se suele utilizar para rastrear la genealogía.
Genómica en Análisis Forense
La información y las pistas obtenidas de muestras de ADN encontradas en las escenas del crimen han sido utilizadas como evidencia en casos judiciales, y se han utilizado marcadores genéticos en análisis forenses. El análisis genómico también se ha vuelto útil en este campo. En 2001 se publicó el primer uso de la genómica en forense. Fue un esfuerzo colaborativo entre instituciones académicas de investigación y el FBI para resolver los misteriosos casos de ántrax (Figura\(\PageIndex{5}\)) que fue transportado por el Servicio Postal de Estados Unidos. Las bacterias del ántrax se convirtieron en un polvo infeccioso y se enviaron por correo a medios de comunicación y a dos senadores de Estados Unidos. El polvo infectó al personal administrativo y a los trabajadores postales que abrieron o manejaron las cartas. Cinco personas murieron, y 17 se enfermaron por la bacteria. Utilizando la genómica microbiana, los investigadores determinaron que se utilizó una cepa específica de ántrax en todos los envíos; finalmente, la fuente se rastreó hasta un científico en un laboratorio nacional de biodefensa en Maryland.
Genómica en Agricultura
La genómica puede reducir en cierta medida los ensayos y fracasos involucrados en la investigación científica, lo que podría mejorar la calidad y cantidad de los rendimientos de los cultivos en la agricultura (Figura\(\PageIndex{6}\)). Vincular rasgos a genes o firmas génicas ayuda a mejorar la reproducción de cultivos para generar híbridos con las cualidades más deseables. Los científicos utilizan datos genómicos para identificar rasgos deseables, y luego transferir esos rasgos a un organismo diferente para crear un nuevo organismo genéticamente modificado, como se describe en el módulo anterior. Los científicos están descubriendo cómo la genómica puede mejorar la calidad y cantidad de la producción agrícola. Por ejemplo, los científicos podrían usar rasgos deseables para crear un producto útil o mejorar un producto existente, como hacer que un cultivo sensible a la sequía sea más tolerante a la estación seca.
Proteómica
Las proteínas son los productos finales de los genes que realizan la función codificada por el gen. Las proteínas están compuestas por aminoácidos y juegan un papel importante en la célula. Todas las enzimas (excepto las ribozimas) son proteínas y actúan como catalizadores que afectan la velocidad de las reacciones. Las proteínas también son moléculas reguladoras, y algunas son hormonas. Las proteínas de transporte, como la hemoglobina, ayudan a transportar oxígeno a diversos órganos. Los anticuerpos que defienden contra partículas extrañas también son proteínas. En el estado enfermo, la función de la proteína puede verse alterada por cambios a nivel genético o por impacto directo en una proteína específica.
Un proteoma es el conjunto completo de proteínas producidas por un tipo celular. Los proteomas se pueden estudiar usando el conocimiento de genomas porque los genes codifican para ARNm y los ARNm codifican proteínas. El estudio de la función de los proteomas se llama proteómica. La proteómica complementa la genómica y es útil cuando los científicos quieren probar sus hipótesis que se basaban en genes. Aunque todas las células de un organismo multicelular tienen el mismo conjunto de genes, el conjunto de proteínas producidas en diferentes tejidos es diferente y depende de la expresión génica. Así, el genoma es constante, pero el proteoma varía y es dinámico dentro de un organismo. Además, los ARN pueden ser alternativamente empalmados (cortados y pegados para crear nuevas combinaciones y nuevas proteínas), y muchas proteínas se modifican después de la traducción. Aunque el genoma proporciona un plano, la arquitectura final depende de varios factores que pueden cambiar la progresión de eventos que generan el proteoma.
Se están estudiando los genomas y proteomas de pacientes que padecen enfermedades específicas para comprender las bases genéticas de la enfermedad. La enfermedad más destacada que se estudia con abordajes proteómicos es el cáncer (Figura\(\PageIndex{7}\)). Se están utilizando enfoques proteómicos para mejorar el tamizaje y detección temprana del cáncer; esto se logra mediante la identificación de proteínas cuya expresión se ve afectada por el proceso de la enfermedad. Una proteína individual se llama biomarcador, mientras que un conjunto de proteínas con niveles de expresión alterados se llama firma de proteína. Para que un biomarcador o firma proteica sea útil como candidato para el cribado temprano y la detección de un cáncer, debe ser secretado en fluidos corporales como sudor, sangre u orina, de manera que los exámenes a gran escala se puedan realizar de manera no invasiva. El problema actual con el uso de biomarcadores para la detección temprana del cáncer es la alta tasa de resultados falsos negativos. Un resultado falso negativo es un resultado negativo de la prueba que debería haber sido positivo. En otras palabras, muchos casos de cáncer pasan desapercibidos, lo que hace que los biomarcadores no sean confiables. Algunos ejemplos de biomarcadores proteicos utilizados en la detección del cáncer son CA-125 para el cáncer de ovario y PSA para el cáncer de próstata. Las firmas de proteínas pueden ser más confiables que los biomarcadores para detectar células cancerosas. La proteómica también se está utilizando para desarrollar planes de tratamiento individualizados, lo que implica la predicción de si un individuo responderá o no a medicamentos específicos y los efectos secundarios que pueda tener el individuo. La proteómica también se está utilizando para predecir la posibilidad de recurrencia de la enfermedad.
El Instituto Nacional del Cáncer ha desarrollado programas para mejorar la detección y tratamiento del cáncer. Las Tecnologías Proteómicas Clínicas para el Cáncer y la Red de Investigación de Detección Temprana son esfuerzos para identificar firmas de proteínas específicas para diferentes tipos de cáncer. El Programa de Proteómica Biomédica está diseñado para identificar firmas de proteínas y diseñar terapias efectivas para pacientes con cáncer.
Resumen
El mapeo del genoma es similar a resolver un rompecabezas grande y complicado con piezas de información provenientes de laboratorios de todo el mundo. Los mapas genéticos proporcionan un esquema para la ubicación de genes dentro de un genoma, y estiman la distancia entre genes y marcadores genéticos sobre la base de la frecuencia de recombinación durante la meiosis. Los mapas físicos proporcionan información detallada sobre la distancia física entre los genes. La información más detallada está disponible a través del mapeo de secuencias. La información de todas las fuentes de mapeo y secuenciación se combina para estudiar un genoma completo.
La secuenciación del genoma completo es el último recurso disponible para tratar enfermedades genéticas. Algunos médicos están utilizando la secuenciación del genoma completo para salvar vidas. La genómica tiene muchas aplicaciones industriales, incluyendo el desarrollo de biocombustibles, la agricultura, los productos farmacéuticos y el control de la contaminación.
La imaginación es la única barrera para la aplicabilidad de la genómica. La genómica se está aplicando a la mayoría de los campos de la biología; se puede utilizar para la medicina personalizada, la predicción de riesgos de enfermedad a nivel individual, el estudio de las interacciones medicamentosas antes de la realización de ensayos clínicos y el estudio de microorganismos en el ambiente a diferencia del laboratorio. También se está aplicando a la generación de nuevos biocombustibles, evaluación genealógica mediante mitocondrias, avances en la ciencia forense y mejoras en la agricultura.
La proteómica es el estudio de todo el conjunto de proteínas expresadas por un tipo determinado de célula bajo ciertas condiciones ambientales. En un organismo multicelular, diferentes tipos de células tendrán diferentes proteomas, y estos variarán con los cambios en el ambiente. A diferencia de un genoma, un proteoma es dinámico y bajo flujo constante, lo que lo hace más complicado y más útil que el conocimiento de los genomas por sí solo.
Glosario
- biomarcador
- una proteína individual que se produce de manera única en un estado de enfermedad
- mapa genético
- un esquema de genes y su ubicación en un cromosoma que se basa en frecuencias de recombinación entre marcadores
- genómica
- el estudio de genomas completos, incluyendo el conjunto completo de genes, su secuencia y organización de nucleótidos y sus interacciones dentro de una especie y con otras especies
- metagenómica
- el estudio de los genomas colectivos de múltiples especies que crecen e interactúan en un nicho ambiental
- organismo modelo
- una especie que es estudiada y utilizada como modelo para entender los procesos biológicos en otras especies representadas por el organismo modelo
- farmacogenómica
- el estudio de las interacciones medicamentosas con el genoma o proteoma; también llamado toxicogenómica
- mapa físico
- una representación de la distancia física entre genes o marcadores genéticos
- firma de proteínas
- un conjunto de proteínas sobreexpresadas o subexpresadas características de las células en un tejido enfermo particular
- proteómica
- estudio de la función de los proteomas
- secuenciación del genoma completo
- un proceso que determina la secuencia de nucleótidos de un genoma completo