31.2: Conceptos básicos de eQTL
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El uso del análisis de EQTL del genoma completo ha separado los EQTL en dos tipos distintos de manifestación. El primero es un cis-eQTL (Figura 31.3) en el que la posición del eQTL mapea cerca de la posición física del gen. Debido a la proximidad, los efectos cis-eQTL tienden a ser mucho más fuertes y, por lo tanto, pueden detectarse más fácilmente mediante estudios de GWAS y eQTL. A menudo, estos funcionan como promotores de ciertos polimorfismos, afectan la metilación y conformación de la cromatina (aumentando o disminuyendo así el acceso a la transcripción), y pueden manifestarse como inserciones y deleciones al genoma. Los cis-EQTLs generalmente se clasifican como variantes que se encuentran dentro de 1 millón de pares de bases del gen de interés. Sin embargo, esto es de hecho un corte arbitrario y puede ser alterado en un orden de magnitud, por ejemplo.
Trans-EQTLS
El segundo tipo distinto de eQTL es un trans-EQTL (Figura 31.4). Un trans-EQTL no mapea cerca de la posición física del gen que regula. Sus funciones son generalmente más indirectas en su efecto sobre la expresión génica (no potenciando o inhibiendo directamente la transcripción sino que afectan a la cinética, vías de señalización, etc.). Dado que tales efectos son más difíciles de determinar explícitamente, son más difíciles de encontrar en el análisis de eQTL; además, tales redes pueden ser extremadamente complejas, limitando aún más el análisis trans-EQTL. Sin embargo, el análisis eQTL ha llevado al descubrimiento de puntos calientes trans que se refieren a loci que tienen efectos transcripcionales generalizados [11].
Quizás la mayor sorpresa de la investigación de eQTL es que, a pesar de la ubicación de puntos calientes trans y cis-eQTLS, no se han encontrado loci trans importantes para genes específicos en humanos [12]. Esto probablemente se le atribuya al proceso actual de análisis de eQTL del genoma completo en sí mismo. Como es útil y generalizado el análisis eQTL del genoma completo, encontramos que la significación de todo el genoma ocurre\(p=5 \times 10^{-8}\) con múltiples pruebas en aproximadamente 20,000 genes. Por lo tanto, los estudios generalmente utilizan un tamaño muestral inadecuado para determinar la significancia de muchas asociaciones trans-EQTL, que comienzan con previos de muy baja probabilidad para comenzar en comparación con cis-EQTLS [4]. Además, los métodos de reducción de sesgo descritos en secciones anteriores desinflan la varianza, la cual es integral para capturar las asociaciones de microrasgos inherentes a los loci trans. Finalmente, las distribuciones no normales limitan la significación estadística de las asociaciones entre trans-EQTLS y la expresión génica [4]. Esto ha sido ligeramente remediado por el uso de metaanálisis de fenotipo cruzado (CPMA) [5] que se basa en las estadísticas resumidas de GWAS en lugar de datos individuales. Este análisis de rasgos cruzados es efectivo porque los trans-EQTLs afectan a muchos genes y por lo tanto tienen múltiples asociaciones que se originan a partir de un solo marcador. El código CPMA de muestra se puede encontrar en Herramientas y Recursos.
Sin embargo, aunque no se han encontrado loci trans, se han encontrado variantes que actúan en trans. Dado que se puede inferir que los trans-EQTLs afectan a muchos genes, CPMA y ChIP-seq pueden usarse para detectar tales variantes de rasgos cruzados. De hecho, se determinaron 24 diferentes factores de transcripción de acción trans significativos a partir de un grupo de 1311 variantes de SNP que actúan en trans mediante la observación de efectos alélicos en las poblaciones y las interacciones/conexiones de genes diana.