11.9: Cribado Genético para Fenilcetonuria
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La ruta completa se muestra en la figura anterior. La fenilalanina que está en exceso de las necesidades del cuerpo para la síntesis de proteínas se descompone como se muestra aquí y se usa en la respiración celular y para sintetizar melanina según sea necesario. Los átomos de carbono se muestran en color, los átomos de nitrógeno en negro y los átomos de hidrógeno como guiones cortos.
Debido a que heredamos dos copias del gen para la enzima, ambas deben ser defectuosas para producir la enfermedad. Una prueba de laboratorio que mide la rapidez con la que se extrae una inyección de fenilalanina de la sangre puede distinguir a una persona que tiene un gen PKU de una persona que no tiene ninguno, pero la persona con uno está perfectamente sana porque el alelo no mutado produce suficiente de la enzima. Sin embargo, estos individuos heterocigotos son “portadores” de la enfermedad.
La prueba de tolerancia a la fenilalanina
Poco tiempo después de administrar una cantidad medida de fenilalanina al sujeto, se mide la concentración de fenilalanina en el plasma sanguíneo. El nivel suele ser sustancialmente mayor en personas que portan un gen PKU (aunque no muestren signos de enfermedad) que en individuos homocigotos para el gen no mutado. Ambos padres deben ser heterocigotos (es decir, deben ser “portadores” del rasgo) para producir un hijo con PKU. La posibilidad de que lo hagan es 1 de cada 4.
La incapacidad para eliminar el exceso de fenilalanina de la sangre durante la infancia y la primera infancia produce una variedad de problemas, incluido el retraso mental. Afortunadamente, una simple prueba (que solo necesita una gota de sangre) realizada poco después del nacimiento puede identificar el defecto genético y, con mucha atención a la cantidad de fenilalanina en su dieta, los niños pueden desarrollarse normalmente.
La alcaptonuria es otra enfermedad hereditaria que involucra esta vía. Es el resultado de la herencia de dos genes mutantes para la enzima (“4") que convierte el ácido homogeneitísico en ácido maleilacetoacético. Cuando se bloquea el paso 4, el ácido homogentísico se acumula en la sangre. El riñón excreta este exceso en la orina, y la oxidación del ácido homogentísico por el aire vuelve negra la orina. Enfermedades como la PKU y la alcaptonuria se denominan “errores congénitos del metabolismo” porque se heredan y cada una se caracteriza por un defecto metabólico distinto.
Cribado Genético
En Estados Unidos, aproximadamente 1 persona de cada 50 ha heredado un alelo PKU. Esto quiere decir que unos 5 millones de personas en Estados Unidos son “transportistas”. ¿Deben hacerse pruebas antes de que decidan convertirse en padres? Al probar el ADN de los futuros padres, se puede determinar su genotipo y calcular sus probabilidades de producir un hijo afligido. En el caso de la PKU, si ambos padres son heterocigotos para el gen, existe una probabilidad de 1 en 4 de que produzcan un hijo con la enfermedad.
Problemas:
- Puntuaciones de diferentes mutaciones en el gen de la HAP pueden causar la enfermedad. Una sonda para uno probablemente no podrá identificar un segundo. Se puede utilizar una mezcla de sondas, una para cada una de las mutaciones más comunes. Pero queda el problema de los “falsos negativos”: personas a las que se les dice falsamente que no portan un gen mutante.
- Con un tratamiento efectivo para la PKU disponible, ¿los padres heterocigóticos deberían dejar de tener hijos?
- ¿Quieren que su compañía de seguros de salud conozca su estado?
Ejemplo de Cribado Genético
- Arriba: esquema de una porción del gen que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) que muestra los sitios cortados por la enzima de restricción HindIII (” H “) y la región a la que la sonda radiactiva se une a una versión mutante del gen con una deleción que destruye su función. La deleción elimina el sitio HindIII en el Exón 2, alargando el fragmento de ADN al que se une la sonda de 3.3 a 4.2 mil pares de bases (kb) (y revelando así un RFLP).
- Medio: La hija (círculo sólido) con PKU heredó un alelo PKU de cada uno de sus padres (símbolos medio llenos). Su hermano (cuadrado abierto) venció las probabilidades (0.5) de heredar al menos un alelo de PKU y así de ser portador. Si hubiera sido portador, ¿habría querido saberlo?
- Abajo: El blot muestra los fragmentos a los que la sonda se une directamente debajo de cada individuo en el pedigrí. Revela solo el fragmento de 3.3 kb para el hermano, solo el fragmento de 4.2 kb para la hermana, y ambos para cada padre.
La mutación particular en esta familia es solo uno de los muchos alelos HAP mutantes que causan PKU, y las pruebas con esta enzima y sonda en particular no necesariamente detectarían los demás.
La fenilalanina hidroxilasa (PAH) se produce en el hígado
La evidencia:
- Un niño con PKU se curó al recibir un hígado trasplantado (necesario por razones no relacionadas con su PKU). (Descrito por Vajro, P., et. al., en el New England Journal of Medicine 329:363, 29 de julio de 1993.)
- El Factor Nuclear Hepático 1 (HNF1) es un factor de transcripción que se expresa fuertemente en las células del hígado (llamadas hepatocitos). En estas células, se une y activa a los promotores de muchos genes expresados en el hígado. Los ratones “knockout” se crearon a partir de células madre embrionarias (ES) portadoras de dos genes HAP mutantes.Entre otros problemas, estos ratones no produjeron HAP y tenían PKU severa. (Descrito por Pontoglio, M., et. al., en la Célula 84:575, 23 de febrero de 1996.)
Dominante o recesivo
La enfermedad PKU se hereda claramente como rasgo recesivo. Sólo si uno hereda un alelo mutante de cada progenitor se desarrollará la enfermedad. Sin embargo, las personas heterocigóticas se distinguen fácilmente de los homocigotos mediante la prueba de tolerancia a la fenilalanina. Entonces, usando la prueba como criterio, el alelo PKU muestra dominancia parcial. Entonces, la relación entre genotipo y fenotipo no siempre es sencilla. ¿Cuál es el criterio de fenotipo en este caso? la enfermedad? los resultados de la prueba de tolerancia?