12.8: Combatir el cáncer con inhibidores de la angiogénesis

Una vez que un nido de células cancerosas alcanza cierto tamaño (1—2 mm de diámetro), debe desarrollar un suministro de sangre para crecer más. La difusión ya no es adecuada para suministrar oxígeno y nutrientes a las células y para eliminar los desechos. Las células cancerosas (probablemente como todos los tejidos) secretan sustancias que promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis. Se han identificado más de una decena de sustancias que promueven la angiogénesis. Algunos ejemplos son la angiopoyetina-1, el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Curiosamente, algunos tumores también secretan sustancias que inhiben la angiogénesis. Esto explica un fenómeno clínico que se conoce desde hace décadas:

• Un paciente tiene un tumor, el llamado tumor primario.
• No hay evidencia de que el tumor primario haya metastatizado.
• Un cirujano extirpa el tumor primario.
• Algunas semanas después aparecen metástasis del tumor en todo el cuerpo del paciente
• La velocidad de su aparición indica que estuvieron presentes todo el tiempo, pero demasiado pequeñas para ser detectadas.

Este fenómeno provocó que el Dr. Judah Folkman del Children's Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard en Boston hicieran la hipótesis de que un tumor primario grande secreta no solo estimuladores de su propia angiogénesis sino inhibidores de la angiogénesis que se liberan en la circulación e inhiben la angiogénesis, y así un mayor crecimiento — de cualquier metástasis del tumor primario. Se han descubierto varios inhibidores de la angiogénesis.

Angiostatina

La angiostatina es un polipéptido de aproximadamente 200 aminoácidos. Se produce por la escisión del plasminógeno, una proteína plasmática que es importante para disolver los coágulos sanguíneos. La angiostatina se une a subunidades de ATP sintasa expuestas en la superficie de la célula incrustada en la membrana plasmática. (Antes de este reciente descubrimiento, la ATP sintasa era conocida solo como una proteína mitocondrial).

Endostatina

La endostatina es un polipéptido de 184 aminoácidos. Es el dominio globular que se encuentra en el C-terminal del colágeno Tipo XVIII (18) (un colágeno que se encuentra en los vasos sanguíneos) cortado de la molécula parental.

Figura\(\PageIndex{1}\): Monómero de endostatina, restos de aminoácidos básicos mostrados en rojo (fuente: pdb.org, 1KOE).

Efectos de angiostatina y endostatina en ratones

Las inyecciones de angiostatina inhiben la metástasis de ciertos tumores primarios (de ratón). Las inyecciones de endostatina (realizadas por tecnología de ADN recombinante) hacen que el tumor primario retroceda. Con el tiempo, el tumor primario reaparece, pero una inyección repetida hace que vuelva a retroceder. Cada vez que reaparece, el tumor es igual de susceptible al tratamiento como antes. Después de algunos ciclos de crecimiento, tratamiento y regresión, el tumor primario finalmente deja de crecer (al menos en los casos examinados) y permanece latente en un tamaño pequeño.

Algunos tumores humanos pueden cultivarse en ratones inmunodeficientes. (Al ser inmunodeficientes, no pueden rechazar este tejido extraño). El tratamiento con endostatina provocó que estas masas tumorales humanas se redujeran en su huésped ratón. El tratamiento combinado con angiostatina y endostatina ha provocado que algunos tumores primarios de ratón desaparezcan por completo.

Esto no se ve con la quimioterapia convencional. La exposición repetida a fármacos quimioterapéuticos selecciona la aparición de células tumorales resistentes a fármacos. Eventualmente, el tratamiento farmacológico adicional no tiene valor. ¿Por qué la diferencia en la respuesta? La quimioterapia actúa directamente sobre las células tumorales que mutan fácilmente. Los inhibidores de la angiogénesis no funcionan en las células tumorales sino en las células normales involucradas en la formación de vasos sanguíneos.

Otros inhibidores de la angiogénesis

Las células epiteliales expresan proteínas transmembrana en su superficie —llamadas integrinas — mediante las cuales se anclan a la matriz extracelular. Resulta que los nuevos vasos sanguíneos en los tumores expresan una integrina vascular —designada alfa-v/beta-3 — que no se encuentra en los vasos sanguíneos viejos de los tejidos normales.

Vitaxin®, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina vascular alfa-v/beta-3, contrae tumores en ratones sin dañarlos. En ensayos clínicos de Fase II en humanos, Vitaxin ha mostrado cierta promesa en la reducción de tumores sólidos sin efectos secundarios dañinos.

¿Qué depara el futuro para los inhibidores de la angiogénesis?

Los ensayos clínicos de endostatina (fabricados por tecnología de ADN recombinante), en combinación con quimioterapia estándar, han mostrado algún beneficio en un tipo de cáncer de pulmón.

Bevacizumab (Avastin®). Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al VEGF evitando así que se una a sus receptores. Aprobado por la FDA de Estados Unidos en febrero de 2004 para el tratamiento de cánceres colorrectales.

Ranibizumab (Lucentis®) es una versión modificada de Avastin® que está mostrando una gran promesa en la inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos en la retina, la causa de la degeneración macular “húmeda”.

También están programados los ensayos para comenzar con una ribozima sintética que bloquea la síntesis del receptor de VEGF. Estos son solo algunos ejemplos de los ~50 fármacos antiangiogénicos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Pero proceda con precaución.

En estudios con animales, algunos cánceres —en particular el cáncer de páncreas— han resultado resistir la quimioterapia debido a su escaso suministro de sangre. Tal vez tales cánceres necesitan que se promueva la angiogénesis; inhibirla podría empeorar un mal problema.