12.9: Inmunoterapia del Cáncer

La mayoría de los pacientes con cáncer son tratados con alguna combinación de cirugía, radiación y quimioterapia. La radiación y la quimioterapia tienen la desventaja de destruir tanto las células sanas como las malignas y, por lo tanto, pueden causar efectos secundarios graves. Lo que se necesita son terapias dirigidas con mayor precisión. Un sueño de larga data es que la especificidad de los mecanismos inmunes podría aprovecharse contra las células tumorales. Esto podría usar el propio sistema inmune del paciente o la transferencia de anticuerpos o células T de una fuente externa (es decir, inmunización pasiva). Idealmente, estos agentes estarían dirigidos a moléculas expresadas en las células cancerosas pero no en células sanas. Sin embargo, tales antígenos específicos de tumor han sido difíciles de encontrar, y muchos de los agentes inmunitarios actualmente en uso también se dirigen a células sanas.

Inmunoestimulantes

Existe considerable evidencia de que los pacientes con cáncer tienen células T que son capaces de atacar sus células tumorales. De hecho, puede ser que la aparición de cáncer sea una falla de la vigilancia inmune: la capacidad del propio sistema inmunológico para destruir las células cancerosas en cuanto aparezcan. Pero, ¿qué hacer si fallan? Los inmunoestimulantes son agentes inespecíficos que afinan las defensas inmunitarias del organismo. Ha habido algunos éxitos con

• inyectando agentes similares a adyuvantes directamente en el tumor. El único que tiene éxito con la frecuencia suficiente para permanecer en uso es la preparación bacteriana BCG. Introducida en la vejiga, puede ayudar a erradicar los tumores vesicales en estadio temprano.
• La terapia oral con levamisol, un medicamento ampliamente utilizado para la desparasitación (tanto en personas como en animales), se ha utilizado para tratar una variedad de cánceres pero con resultados inconsistentes.
• interleucina-2 (IL-2), un potente factor de crecimiento para las células T;
• interferón alfa (IFN-α)

Terapia del Cáncer con Anticuerpos Monoclonales

Varios anticuerpos monoclonales son prometedores contra el cáncer, especialmente los cánceres de glóbulos blancos (leucemias, linfomas y mieloma múltiple). Algunos ejemplos:

• Rituximab (nombre comercial = Rituxan®). Se utiliza para tratar linfomas de células B. La molécula CD20 a la que se une está presente en la mayoría de las células B, tanto sanas como malignas, pero a lo largo de los meses siguientes al tratamiento, se forman nuevas células B sanas a partir de precursores que no tienen CD20 y por lo tanto no fueron destruidos por el tratamiento.
• Trastuzumab (nombre comercial = Herceptin®). Se une a HER2, un receptor del factor de crecimiento que se encuentra en algunas células tumorales (algunos cánceres de mama, linfomas). El único monoclonal hasta el momento que parece ser efectivo contra los tumores sólidos.
• Alemtuzumab (MabCampath®). Se une a CD52, una molécula que se encuentra en los glóbulos blancos. Ha producido remisión de leucemia linfocítica crónica.
• Lym-1 (Oncolym®). Se une al antígeno de histocompatibilidad codificado por HLA-DR que puede expresarse a niveles altos en células de linfoma.
• Bevacizumab (Avastin®). Se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) bloqueando así su acción y privando al tumor de su suministro de sangre.
• Cetuximab (Erbitux®). Se utiliza para tratar cánceres colorrectales.
• Un anticuerpo monoclonal contra CD47. CD47 es una proteína de la superficie celular expresada en niveles altos en muchos cánceres humanos diferentes. CD47 bloquea cualquier esfuerzo que los macrófagos y las células dendríticas puedan hacer para fagocitar las células cancerosas; es decir, CD47 es una señal de “no me comas”. Una variedad de cánceres humanos trasplantados a ratones inmunodeficientes tienen su crecimiento suprimido y las metástasis se previenen cuando los ratones reciben un anticuerpo monoclonal contra CD47, desatando así la capacidad de los fagocitos para destruir las células cancerosas. El éxito en ratones pronto conducirá a ensayos clínicos en humanos.
• Ipilimumab (Yervoy®). A diferencia de los otros monoclonales enumerados aquí, el ipilimumab actúa como inmunoestimulante. Lo hace uniéndose a las moléculas CTLA-4 en la célula T para que no puedan unirse a las moléculas B7 en la célula presentadora de antígeno. Esto libera a las moléculas CD28 de la célula T para unirse a B7 recibiendo así la “señal 2" estimuladora de la célula presentadora de antígeno. Ipilimumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos el 25 de marzo de 2011 para su uso contra el melanoma metastásico. Debido a que su efecto doble negativo funciona para mejorar las respuestas generales de las células T del cuerpo, también puede resultar útil contra otros cánceres (y explica algunos de los efectos secundarios autoinmunes que produce). También proporciona quizás la mejor evidencia hasta ahora de la existencia de vigilancia inmune; es decir, la presencia en el cuerpo del paciente de una población innata de células T específicas para el tumor.
• Pembrolizumab y nivolumab

Figura\(\PageIndex{1}\): Inhibe células tumorales y anticuerpos

• Blinatumomab es un anticuerpo monoclonal sintético cada brazo del cual porta un sitio de unión con una especificidad diferente:
  • un brazo se une a CD19, un antígeno que se encuentra en la superficie de linfocitos B y linfomas de células B
  • el otro brazo se une a CD3, una molécula de superficie celular en células T, incluyendo linfocitos T citotóxicos (CTL)

Al formar un puente entre CD3 y CD19, blinatumomab es capaz de unir células T a células B y activar las células T para matar a las células B. Los ensayos clínicos tempranos con blinatumomab en un pequeño número de pacientes parecen bastante prometedores. Dosis modestas del medicamento produjeron regresión parcial y, en algunos casos, completa de su linfoma.

Inmunotoxinas

Un problema importante con la quimioterapia es el daño que causan los medicamentos a todos los tejidos donde se está produciendo una división celular rápida. Lo que se necesita es una “bala mágica”, un método para administrar un fármaco citotóxico directa y específicamente a las células tumorales, ahorrando células sanas. Tal bala mágica tendría dos partes: un anticuerpo monoclonal específico para la célula cancerosa unido a un fármaco citotóxico o toxina que mata a la célula una vez que entra.

Unas dos docenas de inmunotoxinas están en ensayos clínicos. Dos que ya han recibido la aprobación de la FDA:

1. Adcetris®. La vedotina se une al anticuerpo monoclonal mediante un puente que se escinde una vez que el conjugado se encuentra de manera segura dentro de la célula tumoral liberando la toxina para hacer su trabajo allí. En un ensayo, 73% de los pacientes con linfoma de Hodgkin entraron en remisión.
   • un anticuerpo monoclonal que se une a CD30, una molécula de superficie celular expresada por las células de algunos linfomas pero que no se encuentra en las células madre normales necesarias para repoblar la médula ósea.
   • vedotina, un fármaco que bloquea la mitosis al prevenir la polimerización de la tubulina (necesaria para formar el huso mitótico).
2. Kadcyla® El DM1 se une al anticuerpo monoclonal mediante un puente que se escinde una vez que el conjugado se encuentra de manera segura dentro de la célula tumoral liberando la toxina para hacer su trabajo allí. Kadcyla® prolonga la supervivencia en mujeres cuyo cáncer de mama sobreexpresa HER2 (aproximadamente 20% de los casos de cáncer de mama).
   • Trastuzumab (Herceptin®), el anticuerpo monoclonal contra HER2 mencionado anteriormente;
   • DM1, otro fármaco que inhibe la mitosis al prevenir la polimerización de tubulina (necesaria para formar el huso mitótico).

Radioinmunoterapia

Los anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales también pueden acoplarse a átomos radiactivos. El objetivo con estos agentes es limitar el poder destructivo de la radiación a aquellas células (cancerosas) que han sido “dedos” por el anticuerpo monoclonal unido. Ejemplos:

• Zevalin®. Se trata de un anticuerpo monoclonal contra la molécula CD20 en células B (y linfomas) conjugados con cualquiera de
  • el isótopo radiactivo indio-111 (¹¹¹ In) o
  • el isótopo radiactivo itrio-90 (⁹⁰ Y)
  Ambas se administran al paciente con linfoma, la versión ¹¹¹ In primero seguida de la versión ⁹⁰ Y (en cada caso complementada con Rituxan®).
• Bexxar® (tositumomab). Se trata de un conjugado de un anticuerpo monoclonal contra CD20 y el isótopo radioactivo yodo-131 (¹³¹ I). También está diseñado como un tratamiento para el linfoma. Aunque tanto Bexxar® como Zevalin® matan a las células B normales, no dañan los precursores de células B porque no expresan CD20. Entonces, con el tiempo, los precursores pueden repoblar el cuerpo con células B sanas.

  El 3 de febrero de 2005, el New England Journal of Medicine informó que el 59% de los pacientes con linfoma de células B estaban libres de enfermedad 5 años después de un solo tratamiento con ¹³¹ I-tositumoMab (un tratamiento que estuvo relativamente libre de los desagradables efectos secundarios, por ejemplo, pérdida de cabello, de quimioterapia).

Terapia Celular Adoptiva (ACT)

La destrucción tumoral la realizan las células. Los anticuerpos pueden ayudar, pero solo identificando las células que van a ser destruidas, por ejemplo, por los macrófagos. Pero las células T, por ejemplo, los linfocitos T citotóxicos (CTL), están diseñados para destruir las células diana. ¿Y qué hay de alistarlos en la pelea?

Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)

Los tumores sólidos contienen linfocitos que son específicos para antígenos expresados por el tumor. Durante muchos años, Steven A. Rosenberg y sus asociados en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos han tratado de reclutar estas células en la terapia contra el cáncer.

El 19 de septiembre de 2002, reportó sus resultados más prometedores en ese momento. El procedimiento:

• Aislar linfocitos T, tanto linfocitos T cooperadores ^CD4+ como linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ de muestras del tumor (melanoma)
• Pruebalos in vitro para encontrar los asesinos más eficientes de las células del melanoma.
• Cultivar grandes números de ellos en cultivo (usando el potente factor de crecimiento de células T IL-2).
• Tratar al paciente con dosis modestas de fármacos citotóxicos para reducir —pero no destruir— la médula ósea (llamada condicionamiento no mieloablativo).
• Reintroducir la mezcla de células Th (CD4 ⁺) y CTL (CD8 ⁺) en el paciente (junto con IL-2).

Los resultados:

• Las células infundidas solían tomar residencia a largo plazo.
• En 10 de 13 pacientes, sus células de melanoma —incluyendo todas las metástasis— retrocedieron parcial o completamente.

En algunos casos, el TIL parecía estar reaccionando a antígenos específicos de tumor, pero en la mayoría la diana parece haber sido antígenos expresados por todas las células que contienen melanina. Evidencia:

• Cuatro pacientes perdieron melanocitos normales de su piel dejando manchas blancas.
• Un paciente desarrolló inflamación de la úvea, la capa de células que contienen melanina dentro del ojo.

Transferencia adoptiva de un clon de células T específicas de antígeno tumoral propio del paciente

El número del 19 de junio de 2008 del New England Journal of Medicine (Naomi Hunder et al) llevó un informe que describe el tratamiento exitoso de un hombre con melanoma metastatizado usando sus propias células T. El procedimiento:

• Se cosecharon sus leucocitos y se preparó un cultivo mixto que contenía
  • células dendríticas presentadoras de antígeno.
  • un péptido del antígeno NY-ESO-1. NY-ESO-1 es una proteína que es producida por varios tipos de tumores (por ejemplo, melanoma, cáncer de pulmón y mama) pero que no es expresada por células normales (excepto las del testículo).
  • Las células T propias del paciente.
• Después de la estimulación repetida con el antígeno, las células respondientes se clonaron mediante dilución limitante.
• Una (de cuatro) células reactivas a antígeno se expandió en cultivo hasta
• 5 mil millones (5 x 10 ⁹) de células T idénticas anti-NY-ESO-1 CD4 ⁺ estuvieron disponibles para infundir en el paciente.

El resultado: regresión completa de cada grupo metastásico de células de melanoma, y el paciente ha permanecido libre de este cáncer letal durante dos años desde este tratamiento.

Transferencia adoptiva de células T modificadas genéticamente

Genéticamente diseñado con un receptor de células T

El 20 de abril de 2006, el grupo Rosenberg reportó cierto éxito con pacientes con melanoma utilizando una modificación del procedimiento TIL.

• Se extirparon las células T del paciente y se trataron con un vector retroviral que contenía el receptor αβ de células T (TCR) específico para un antígeno de melanoma.
• Un gran número de estos se cultivaron en cultivo.
• Después del acondicionamiento no mieloablativo para “dejar espacio” para ellos, los linfocitos genéticamente modificados se infundieron en el paciente.
• Esta aplicación de la terapia génica logró eliminar las metástasis y proporcionar un periodo libre de enfermedad de dos años en dos pacientes.

Genéticamente diseñado con un receptor de antígeno quimérico (CAR)

La versión en línea del 10 de agosto de 2011 del New England Journal of Medicine llevó un reporte de Porter, D., et al. sobre sus resultados con uno (de tres) pacientes tratados por leucemia linfocítica crónica (CLL) con una infusión de sus propias células T genéticamente modificadas.

Las células B malignas del paciente expresaron el antígeno de superficie CD19 tal como lo hacen las células B normales.

Las células T se recolectaron de su sangre y luego se trataron con un vector que codifica el sitio de unión al antígeno de un anticuerpo anti-CD19 junto con otras dos moléculas coestimuladoras. El resultado: alrededor del 5% de estas células T expresaron este anticuerpo sintético (llamado receptor de antígeno quimérico o CAR) y se activaron cuando se unían a CD19 con él (en lugar de con su receptor de células T (TCR) que normalmente usarían).

Inyectados de nuevo en el paciente, proliferaron unas 1000 veces y persistieron durante meses. Durante este periodo, eliminaron todas sus células B malignas (así como sus células B normales). Al momento del reporte (10 meses después del tratamiento), continuó libre de su cáncer. Al carecer también de células B normales, necesitaba infusiones periódicas de globulina inmune para mantener a raya las infecciones.

“Una golondrina no hace un verano”, pero estos resultados dan la esperanza de que con el tiempo la inmunoterapia se convierta en un arma efectiva contra el cáncer.

Vacunas contra el Cáncer

Cualquier respuesta del propio sistema inmunológico del paciente —vigilancia inmunológica— ha fracasado claramente en los pacientes con cáncer. El propósito de las vacunas contra el cáncer es provocar una inmunidad activa más potente en el paciente. Se están explorando varios enfoques.

Vacunas contra el cáncer específicas para pacientes

Vacunas de células dendríticas específicas para pacientes

Las células dendríticas son las células presentadoras de antígeno más potentes. Envuelven el antígeno, lo procesan en péptidos y los “presentan” a las células T.

Para hacer una vacuna de células dendríticas,

• Cosechar células dendríticas del paciente.
• Exponerlos in vitro a antígenos asociados al tipo de tumor en el paciente.
  • Los antígenos se encuentran en células normales —así como cancerosas— de ese tejido (por ejemplo, tirosinasa en melanocitos, fosfatasa ácida prostática [PAP] en células prostáticas).
  • Se pueden fusionar con una molécula estimuladora tal como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
• Inyecte estas células dendríticas “pulsadas” de nuevo en el paciente.
• Esperamos que provoquen una fuerte respuesta inmune mediada por células, por ejemplo, por linfocitos T citotóxicos (CTL).

El 29 de abril de 2010 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó la primera vacuna anticancerígena: una vacuna de células dendríticas específica para el paciente para su uso contra el cáncer de próstata avanzado. La vacuna, llamada sipuleucel-T (Provenge®), se produce pulsando las células dendríticas del paciente con una proteína de fusión que acopla la fosfatasa ácida prostática [PAP] con GM-CSF.

Vacunas antigénicas tumorales específicas para pacientes

Los antígenos en estas vacunas son tomados de las propias células tumorales del paciente.

• Cosechar algunas células tumorales del paciente.
• Envíelos a una empresa que los utilizará para hacer complejos con materiales adyuvantes.
• Los complejos son devueltos para ser inyectados en el paciente.

Varias de estas vacunas se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Vacunas específicas de antígeno tumoral

Estas vacunas se utilizan para inmunizar al paciente con un antígeno universalmente expresado por tumores de ese tipo (pero no por células normales) mezclados con alguna forma de adyuvante que potenciará la respuesta.

Ejemplos:

• Muchos pacientes con cáncer montan una respuesta inmune, tanto mediada por anticuerpos como mediada por células, contra el antígeno tumoral (y testículo) NY-ESO-1. La inmunización deliberada con esta proteína (más un adyuvante) potencia esta respuesta y ha mostrado cierta promesa en ensayos clínicos tempranos. (Las células en los testículos no expresan antígenos HLA, por lo que no están en riesgo de ataque por linfocitos T citotóxicos específicos de NY-ESO-1).
• MAGE-A3 es otra proteína común en las células cancerosas. Una vacuna que usa MAGE-A3 —junto con un adyuvante— se encuentra en ensayos clínicos de Fase III para evaluar su efectividad contra el melanoma y el cáncer de pulmón.
• HER2 es una proteína sobreexpresada en 20-30% de los cánceres de mama. NeuVax® es una vacuna que contiene un péptido de HER2 junto con GM-CSF recombinante como adyuvante. Estimula la formación de linfocitos T citotóxicos (CTL) que atacan a las células que expresan HER2 y se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos.

A diferencia de las vacunas específicas para pacientes, estas vacunas pueden producirse en masa para su uso en cualquier persona con el tumor apropiado.

Combinando Procedimientos #3 y #4

Si bien los tumores son inmunogénicos en el paciente que los porta, sólo lo son débilmente. Con la esperanza de mejorar la inmunoterapia contra el cáncer, ahora se están realizando ensayos clínicos para probar la eficacia de combinar una potente inmunización contra el cáncer específica del paciente con el tratamiento del paciente con un gran número de células T cultivadas específicas de antígeno de cáncer que resultan.

El paciente es inmunizado repetidamente con sus propias células cancerosas junto con un adyuvante fuerte (por ejemplo, GM-CSF) seguido de la recolección de los leucocitos del paciente y el crecimiento de un gran número de ellos en el laboratorio antes de infundirlos en el paciente junto con la interleucina-2. Este enfoque combinado —que genera un gran número de células T asesinas específicas de cáncer de paciente— se ha probado contra el cáncer de riñón y un tipo de cáncer cerebral con resultados prometedores.

Cánceres de sangre

Los cánceres de células sanguíneas, leucemias y linfomas, surgen en la médula ósea —la fuente de todas las células sanguíneas.

Un enfoque para curar la leucemia es tratar al paciente con dosis tan altas de quimioterapia y radiación que no sólo se matan las células leucémicas, sino que se destruye la médula ósea del paciente. Si el paciente va a sobrevivir al tratamiento, llamado “condicionamiento mieloablativo”, se le debe dar un trasplante de células madre hematopoyéticas —las células a partir de las cuales se forman todas las células sanguíneas.

Las células madre pueden ser

• un auto injerto; es decir, de médula ósea extraída del paciente y almacenada antes de que comience el tratamiento. En este caso, sin embargo, también se debe tratar la médula para purgarla de todas las células cancerosas que pueda contener antes de que sea devuelta al paciente. Esto a veces falla.
• un injerto de allo; es decir, células cosechadas de otra persona, generalmente un miembro de la familia que comparte las mismas moléculas principales de histocompatibilidad.

Las células madre hematopoyéticas aloinjertadas también a veces no logran curarse, pero en ese caso es porque no todas las células leucémicas del paciente fueron destruidas. No obstante, una infusión de linfocitos T de la sangre del mismo donante que proporcionó las células puede terminar el trabajo.

Este efecto se denomina efecto injerto contra leucemia.

Sin embargo, la mayoría (si no todas) de las células T donantes probablemente están atacando las moléculas normales de la superficie celular, no las específicas de tumor. (Incluso si el donante y el receptor están emparejados para las moléculas mayores de histocompatibilidad, habrá otras menores que provoquen una respuesta de rechazo).

Por lo que el paciente también puede sufrir la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que amenaza la vida.

El efecto injerto contra leucemia sienta las bases para un enfoque que ha mostrado considerable promesa contra diversos cánceres de sangre e incluso algunos tumores sólidos (por ejemplo, de riñón).

• El paciente es tratado para matar algunas —pero no todas— de las células de la médula ósea (condicionamiento no mieloablativo).
• En lugar de usar altas dosis de radiación a todo el cuerpo y quimioterapia, solo se irradian los órganos linfoides (bazo, timo, ganglios linfáticos) (llamada “irradiación linfoide total”).
• También se puede administrar globulina antitimocitaria.
• A pesar de que esto deja algunas células cancerosas, permite que las células madre alogénicas de médula ósea tomen residencia a largo plazo en el receptor (así como la inmunosupresión permite trasplantes renales, etc. para evitar el rechazo por parte del receptor).
• A esto le sigue una infusión de células T del mismo donante. Estos pueden entonces ir a trabajar contra las células cancerosas sin ser amenazados de rechazo por parte del huésped.
• Una vez más, sin embargo, también atacarán a las células normales del receptor, generalmente causando la enfermedad de injerto contra huésped (EGB). Sin embargo, esto promete ser más suave que el que sigue al condicionamiento mieloablativo —quizás porque pequeñas dosis repetidas de radiación favorecen la supervivencia de las células asesinas naturales (NK), y estas parecen proteger contra la GVHD.

En ratones, el efecto injerto contra leucemia se puede disfrutar sin la desventaja de la GVHD al incluir un número extra grande de células T reguladoras (células Treg) en la infusión de médula ósea. Queda por ver si este enfoque podría ser útil para los humanos.

Viroterapia

Desde hace mucho tiempo se sabe que las infecciones virales pueden ocasionar que los tumores retrocedan ocasionalmente (e impredeciblemente). Se han estudiado varios virus con la esperanza de desarrollar una terapia confiable. El 27 de octubre de 2015, la FDA de Estados Unidos aprobó T-VEC (Imlygic®) para el tratamiento del melanoma. T-VEC es un virus del herpes simple mutado y diseñado por ingeniería genética (HSV-1, la causa del herpes labial). Las alteraciones en el virus incluyen la incorporación del gen para GM-CSF y una mutación que impide que el virus infecte células que no se dividen al tiempo que conserva su capacidad de infectar y replicarse en células cancerosas. La replicación mata las células y hace que se liberen:

• más virus que propagan la infección;
• antígenos tumorales, y
• GM-CSF que atrae a las células dendríticas al sitio. Estos toman los antígenos tumorales y los presentan a las células T que van a montar un ataque contra las células tumorales supervivientes.

(La muerte de células tumorales por HSV no la califica como inmunoterapia, pero la respuesta de células T que resulta ciertamente sí.)