15.3H: Coagulación de la sangre
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Hay dos procesos que pueden iniciar la coagulación: Un proceso muy rápido, la llamada vía extrínseca o una vía intrínseca más lenta pero más grande.
La vía extrínseca
Las células dañadas muestran una proteína de superficie llamada factor tisular (TF). Luego, el factor tisular se une al Factor 7 activado. El heterodímero TF-7 es una proteasa con dos sustratos: Factor 9 y Factor 10.
El Camino Intrínseco
El factor 12 (también llamado factor Hageman) circula en la sangre. Si la sangre escapa a los espacios tisulares (p. ej., como resultado de una lesión), el contacto con colágenos en el espacio tisular activa el Factor 12. El Factor 12 Activado es una serina proteasa que activa el Factor 11 que a su vez activa el Factor 9 que a su vez activa el Factor 10.
Las dos vías convergen en el factor 10
El Factor 10 -producido por una o, más probablemente, ambas vías- se une y activa al Factor 5. Este heterodímero se llama protrombinasa porque es una proteasa que convierte la protrombina (también conocida como Factor II) en trombina. La trombina tiene varias actividades diferentes. Dos de ellos son:
- escisión proteolítica de fibrinógeno (también conocido como “Factor I”) para formar moléculas solubles de fibrina y una colección de fibrinopéptidos pequeños y fibrinopéptidos.
- activación del Factor 13 que forma enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina solubles convirtiéndolas en una malla insoluble: el coágulo.
La trombina y los factores activados 10 (“Xa”) y 11 (“XIa”) también son serina proteasas.
Amplificación del Proceso de Coagulación
El proceso de coagulación también tiene varios bucles de retroalimentación positiva que magnifican rápidamente un pequeño evento inicial en lo que bien puede ser un tapón salvavidas para detener el sangrado.
- El complejo TF-7 (que inició el proceso) también activa el Factor 9.
- El Factor 9 se une al Factor 8, una proteína que circula en la sangre estabilizada por otra proteína, el Factor von Willebrand (vWF).
- Este complejo activa más Factor 10.
- A medida que se genera la trombina, se activa más
- Factor 5
- Factor 8
- Factor 11 (todo mostrado arriba con flechas verdes).
- El Factor 11 amplifica la producción del Factor 9 activado.
Así, lo que pudo haber comenzado como un pequeño evento localizado se expande rápidamente en una cascada de actividad.
Plaquetas
Las plaquetas son fragmentos celulares producidos a partir de megacariocitos. La sangre normalmente contiene 150,000 a 400,000 por microlitro (µl). Si este valor cae muy por debajo de los 20.000/µl, existe el peligro de sangrado incontrolado. Esto se debe al papel esencial de las plaquetas en el mantenimiento de la integridad de las uniones adherentes que proporcionan un sellado hermético entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y en la formación de un coágulo donde se han roto los vasos sanguíneos.
Cuando se dañan los vasos sanguíneos, se exponen fibrillas de colágeno en la matriz extracelular (MEC). Luego, las plaquetas comienzan a adherirse al colágeno a través de la acción de receptores específicos para el colágeno presente en su membrana plasmática y el factor von Willebrand que une las plaquetas con el colágeno. Estas acciones provocan que se forme un tapón de plaquetas en el sitio.
Las plaquetas unidas liberan ADP y tromboxano A2, los cuales reclutan y activan aún más plaquetas circulantes en la sangre. (Este papel del tromboxano explica el efecto beneficioso de dosis bajas de aspirina —un inhibidor de la ciclooxigenasa— para evitar ataques cardíacos), factor tisular y serotonina, lo que mejora su aglutinación y promueve la constricción del vaso sanguíneo.
ReoPro es un anticuerpo monoclonal dirigido contra receptores plaquetarios. Inhibe la agregación plaquetaria y parece reducir el riesgo de que las arterias coronarias “escariadas” (después de la angioplastia coronaria) se tapen nuevamente.
Trastornos Sangrantes
Una deficiencia de un factor de coagulación puede conducir a un sangrado incontrolado. La deficiencia puede surgir porque no se produce suficiente del factor o una versión mutante del factor no logra funcionar adecuadamente.
Ejemplos:
- Enfermedad de von Willebrand (la más común)
- hemofilia A para la deficiencia del factor 8
- hemofilia B para deficiencia de factor 9.
- hemofilia C para la deficiencia del factor 11
En algunos casos de enfermedad de von Willebrand, ya sea un nivel deficiente o una versión mutante del factor elimina su efecto protector sobre el factor 8. El bajo nivel resultante de factor 8 imita la hemofilia A.
¿Por qué todos los trastornos hemorrágicos humanos involucran factores en las vías de amplificación? Probablemente porque son las únicas deficiencias que se pueden tolerar. La pérdida de los genes para el factor tisular o el factor 7 en ratones knockout es letal.
Hemofilia A y B
Los genes que codifican los factores 8 y 9 están en el cromosoma X. Así su herencia está ligada a X. Al igual que otros trastornos ligados al X, la hemofilia A y B se encuentran casi exclusivamente en los machos porque heredan solo un solo cromosoma X, y si el gen para el factor 8 (o 9) en él es defectuoso, padecerán la enfermedad.
La reina Victoria del Reino Unido era portadora de un gen mutante del factor 9 y lo transmitió a varios de sus descendientes.
Existen muchas versiones mutantes diferentes de los genes para los factores 8 y 9. Aunque algunos producen sólo un efecto menor sobre la función de su proteína, otros no logran producir ningún factor de coagulación funcional.
Tratamiento de la hemofilia A y B
¿Qué se puede hacer?
Los factores 8 y 9 pueden extraerse de sangre donada, generalmente agrupada de varios miles de donantes, y purificarse. Las inyecciones de este material pueden detener episodios de sangrado en hemofílicos y han permitido que innumerables hombres jóvenes vivan vidas relativamente normales. Sin embargo, a principios de la década de 1980, la sangre contaminada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se utilizó sin saberlo para fabricar preparaciones de los factores 8 y 9. En algunas zonas, el 90% o más de los hemofílicos se infectaron por estas preparaciones contaminadas. Muchos han muerto desde entonces de SIDA. El futuro ahora se ve más brillante porque:
- toda la sangre donada ahora se analiza para ver si el donante ha sido infectado con VIH (así como hepatitis B y C)
- Las preparaciones derivadas del plasma de los factores 8 y 9 ahora se tratan con calor y/o disolventes para destruir cualquier virus que pueda estar presente
- ya están disponibles el factor 8 recombinante y el factor 9 recombinante hechos por ingeniería genética
Estos factores recombinantes se elaboran insertando el ADN que codifica la proteína humana en células de mamífero cultivadas en cultivo. E. coli no se puede utilizar porque estos factores son glicoproteínas, y E. coli carece de la maquinaria para unir adecuadamente los carbohidratos.
Y el equipo que nos trajo Dolly informó en la edición del 19 de diciembre de 1997 de Science que han logrado clonar ovejas hembra transgénicas para el gen del factor 9 humano. El gen humano se acopla al promotor de la proteína de leche ovina (ovina) beta-lactoglobulina. Cuando los corderos maduran, se espera que secreten grandes cantidades de factor humano 9 en su leche, que luego pueden ser purificados para la terapia humana.
Los intentos de curar la hemofilia mediante terapia génica también parecen prometedores. Es difícil ver cómo incluso los críticos más preocupados de la ingeniería genética pueden dejar de aprobar su potencial para salvar la vida de miles de hemofílicos en los próximos años.
Trasplantes de Hígado
Las personas con insuficiencia hepática se pueden curar con un trasplante de hígado. En las raras ocasiones en que el paciente ha pasado a ser un hemofílico (A, B o C), ¡el trasplante curó no solo la enfermedad hepática del paciente sino que también curó su hemofilia!
Controlar la coagulación
Si bien la capacidad de coagular es esencial para la vida, el proceso debe ser cuidadosamente regulado. La formación inadecuada de coágulos, especialmente en el cerebro o los pulmones, puede poner en peligro la vida.
Antitrombina III
Como su nombre indica, esta proteína plasmática (una serpina) inhibe la formación de trombina. Lo hace uniéndose y activando así la protrombina, factor 9 y factor 10. La heparina es una mezcla de polisacáridos que se unen a la antitrombina III, induciendo un cambio alostérico que potencia en gran medida su inhibición de la síntesis de trombina. Algunos pacientes quirúrgicos, especialmente aquellos que reciben reemplazos de válvula de cadera o corazón, y personas en riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (coágulos en el cerebro), reciben heparina.
Proteína C
Con sus muchas actividades promotoras de coágulos, probablemente no sea accidental que la trombina se asiente en el centro del mecanismo de control.
- El exceso de trombina se une a receptores de la superficie celular llamados trombomodulina.
- El complejo resultante activa una proteína plasmática llamada Proteína C y su cofactor Proteína S.
- Juntos, estos inhiben la formación adicional de trombina
- directamente — inactivando el Factor 5
- indirectamente — inactivando el Factor 8.
Algunos trastornos hereditarios que predisponen a coágulos espontáneos, especialmente en las venas de las piernas:
- deficiencia hereditaria de Proteína C o Proteína S
- mutación heredada en el gen del Factor 5 produciendo una proteína que ya no responde al efecto inhibitorio de la Proteína C
La Proteína C recombinante está ahora disponible para tratar a personas amenazadas de coagulación inapropiada, por ejemplo, como resultado de una infección generalizada (sepsis).
Vitamina K
La vitamina K es un cofactor necesario para la síntesis (en el hígado) de los factores 2 (protrombina), 7, 9 y 10 y las proteínas C y S. Una deficiencia de vitamina K predispone al sangrado. Por el contrario, bloquear la acción de la vitamina K ayuda a prevenir la coagulación inapropiada.
La warfarina (Coumadin®) a veces se prescribe como un “anticoagulante” porque es un antagonista efectivo de la vitamina K. (La warfarina también se usa como veneno para ratas porque puede causar hemorragia interna letal). El tratamiento con warfarina es complicado porque la ventana terapéutica (ni demasiado ni muy poca) es muy estrecha, y existe una variabilidad sustancial entre las personas en su respuesta. Por lo que el tratamiento requiere un monitoreo regular del tiempo de coagulación hasta que se establezca la dosis adecuada. Sin embargo, se están probando varios nuevos agentes anticagulantes, que funcionan inhibiendo el factor 10 activado (Factor Xa), y pueden llegar a ser alternativas más seguras y efectivas a la warfarina.
Disolver coágulos
El plasma contiene plasminógeno, que se une a las moléculas de fibrina en un coágulo. Las células sanas cercanas liberan el activador tisular del plasminógeno (TPA), que también se une a la fibrina y, como su nombre indica, activa la plasminina formadora de plasminógeno. La plasmina (otra serina proteasa) procede a digerir la fibrina, disolviendo así el coágulo.
El TPA humano recombinante se produce ahora mediante tecnología de ADN recombinante. Inyectado dentro de las primeras horas después de un ataque cardíaco, ha salvado muchas vidas al disolver el coágulo bloqueando la arteria coronaria y restaurando el flujo sanguíneo antes de que el músculo cardíaco se dañe irreversiblemente. También se utiliza para personas que sufren un ictus isquémico; es decir, un coágulo en el cerebro. (No debe, por supuesto, ser utilizado para accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, es decir, un vaso sanguíneo reventado)
Angiogénesis
La trombina (así como los factores 7 y 10) promueve la curación al estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el sitio del daño.