15.4E: Moléculas de Histocompatibilidad

Las moléculas de histocompatibilidad son glicoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células de vertebrados. Obtienen su nombre porque son los responsables de la compatibilidad —o más bien la falta de él— de los tejidos de individuos genéticamente diferentes. Los gemelos humanos monocigóticos (“idénticos”) tienen las mismas moléculas de histocompatibilidad en sus células, y pueden aceptar trasplantes de tejido entre sí. El resto de nosotros tenemos un conjunto de moléculas de histocompatibilidad que probablemente sea único para nosotros. Un injerto de nuestro tejido en otro humano provocará una respuesta inmune que, si no se controla, terminará en el rechazo del trasplante. Entonces las moléculas de histocompatibilidad de un individuo actúan como antígenos cuando se introducen en un individuo diferente. De hecho, las moléculas de histocompatibilidad a menudo se denominan antígenos de histocompatibilidad o antígenos de trasplante.

El rechazo más rápido y severo de tejido extraño ocurre cuando no se logra igualar adecuadamente al donante y al receptor para las moléculas principales de histocompatibilidad. Hay dos categorías: clase I y clase II.

Moléculas de histocompatibilidad Clase I

Las moléculas de clase I consisten en dos cadenas polipeptídicas, una larga (a la izquierda) de 346 aminoácidos —se llama la cadena pesada — y una corta (a la derecha) de 99 aminoácidos. La cadena pesada consta de 5 regiones o dominios principales:

• tres dominios extracelulares, designados aquí como N (incluye el extremo N), C1 y C2
• un dominio transmembrana donde la cadena polipeptídica pasa a través de la membrana plasmática de la célula
• un dominio citoplásmico (con el terminal C) dentro del citoplasma de la célula

Figura 1: Representación esquemática de MHC clase I (CC BY 2.5; atropos235).

La figura anterior muestra una molécula proteica llamada beta-2 microglobulina (“β ₂ M”). No se une a la cadena pesada por ningún enlace covalente, sino por una serie de interacciones no covalentes. Las barras oscuras representan puentes disulfuro (S-S) que unen porciones de cada dominio (excepto el dominio N). Sin embargo, los enlaces en los puentes S-S no son más largos que cualquier otro enlace covalente, por lo que si esta molécula pudiera verse en su configuración terciaria (3D) real, encontraríamos que las porciones de las cadenas polipeptídicas que contienen la Cys enlazada están realmente juntas entre sí. Los dominios más externos (“N” y “C1") contienen dos segmentos de hélice alfa que forman dos crestas con una ranura entre ellos. Una molécula pequeña (por ejemplo, un péptido corto) se une de manera no covalente en el surco entre las dos hélices alfa, más bien como un hot dog en un bollo (Ver fig. 15.4.5.2)

Los dos objetos a la izquierda de la imagen que parecen candelabros representan las cadenas cortas y ramificadas de azúcares en esta glicoproteína. Las regiones marcadas con “Papaína” representan los lugares en la cadena pesada que son atacados por la proteinasa papaína (e hicieron posible liberar los dominios extracelulares de la membrana plasmática para facilitar el análisis). La imagen representa la estructura de una molécula de histocompatibilidad clase I, llamada H-2K. Casi todas las células del cuerpo de un animal (en este caso, un ratón) tienen miles de estas moléculas presentes en su membrana plasmática. Estas moléculas proporcionan identidad tisular y sirven como dianas principales en el rechazo de tejidos y órganos trasplantados. Pero el rechazo tisular no es su función natural. Las moléculas de clase I sirven para mostrar antígenos en la superficie de la célula para que puedan ser “reconocidos” por las células T.

Los seres humanos sintetizan tres tipos diferentes de moléculas de clase I designadas HLA-A, HLA-B y HLA-C. (HLA significa human l eukocito a ntigen; porque las moléculas se estudiaron primero en leucocitos). Estos difieren solo en su cadena pesada, todos compartiendo el mismo tipo de microglobulina beta-2. Los genes que codifican las diferentes cadenas pesadas se agrupan en el cromosoma 6 en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Heredamos un gen para cada uno de los tres tipos de cadena pesada de cada progenitor por lo que es posible, de hecho común, expresar dos versiones alélicas de cada tipo. Así, una persona heterocigótica para HLA-A, HLA-B y HLA-C expresa seis proteínas diferentes de clase I. Estos son sintetizados y mostrados por la mayoría de las células del cuerpo (excepto las del sistema nervioso central).

Las moléculas de histocompatibilidad presentan antígenos a las células T

Aunque se descubrieron moléculas de histocompatibilidad por el papel crucial que desempeñan en el rechazo de injertos, claramente la evolución no dio a los vertebrados estas moléculas para esa función. Entonces, ¿cuál es su función normal? La respuesta: mostrar antígenos para que puedan ser “vistos” por los linfocitos T. El receptor de antígeno en los linfocitos T (o células T, como comúnmente se les llama) “ve” un epítopo que es un mosaico de la molécula pequeña en el surco y porciones de las hélices alfa que la flanquean.

Figura 15.4.5.2 Molécula de histocompatibilidad

Las moléculas pequeñas (“hot dogs”) son enormemente diversas. Probablemente representan fragmentos derivados de todas las proteínas presentes dentro de la célula. Estos incluirían fragmentos de constituyentes celulares normales, fragmentos de proteínas codificadas por parásitos intracelulares (como virus) y fragmentos de proteínas codificadas por genes mutados en células cancerosas.

Moléculas de histocompatibilidad Clase II

Las moléculas humanas de clase II se denominan HLA-D, y los genes que las codifican también se localizan en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las moléculas de Clase II consisten en dos polipéptidos transmembrana. Éstas interactúan para formar un surco en su extremo externo que, al igual que las moléculas de clase I, siempre contiene un fragmento de antígeno. Pero los fragmentos unidos a moléculas de clase II se derivan de antígenos que la célula ha absorbido de sus alrededores. Las moléculas extracelulares son engullidas por endocitosis. Los endosomas se fusionan con los lisosomas y su contenido se digiere parcialmente. Los fragmentos resultantes se colocan en moléculas de clase II y se devuelven a la superficie celular.

Las moléculas de clase II, en contraste con la clase I, normalmente se expresan solo en ciertos tipos de células. Se trata de células como macrófagos y linfocitos B que se especializan en procesar y presentar antígenos extracelulares a los linfocitos T. Así, la presentación de antígenos por moléculas de clase II difiere de la de la clase I en dos formas importantes:

• Todas las células pueden presentar antígenos con moléculas de clase I, mientras que solo ciertas células pueden hacerlo con la clase II.
• Los fragmentos de antígeno (hot dogs) mostrados en las moléculas de clase I se generan a partir de macromoléculas sintetizadas dentro de la célula, mientras que los que se muestran en las moléculas de clase II se han adquirido del exterior de la célula.

Las moléculas de Clase I y Clase II presentan fragmentos de antígeno a diferentes subconjuntos de células T

La mayoría de las células T del cuerpo pertenecen a uno de dos subconjuntos distintos: CD4 ⁺ o CD8 ⁺. CD4 y CD8 son glicoproteínas de superficie. Tanto las células T CD4 ^{+ como las CD8 +} tienen un receptor de antígeno (TCR) que “ve” un epítopo complejo de perro caliente en bollo. Las moléculas CD8 en las células T ^CD8+ se unen a un sitio que se encuentra solo en las moléculas de histocompatibilidad de clase I (que se muestran aquí como un hemisferio gris). ^{Las moléculas CD4 en las células T CD4+ se unen a un sitio que se encuentra solo en las moléculas de histocompatibilidad de clase II (que se muestran a continuación como un triángulo amarillo).} Sin embargo, ninguno de los dos tipos puede activarse simplemente uniendo su epítopo complementario. Deben tener lugar interacciones moleculares adicionales.

La interacción CD8 ⁺ célula T/Clase I

Debido a la necesidad de que CD8 se una a un sitio receptor que se encuentra solo en moléculas de histocompatibilidad de clase I, las células T ^CD8+ solo son capaces de responder a antígenos presentados por moléculas de clase I. La mayoría de las células T ^CD8+ son células T citotóxicas (CTL). Contienen la maquinaria para destruir células cuyo epítopo de clase I reconocen.

Figura 15.4.5.3 Clase I CD8

Ejemplo

Cada vez que contrae una infección viral, digamos influenza (gripe), el virus invade ciertas células de su cuerpo. Una vez dentro, el virus subvierte el metabolismo de la célula para producir más virus. Esto implica sintetizar moléculas codificadas por el genoma viral. A su debido tiempo, estos se ensamblan en un cultivo fresco de partículas de virus que salen de la célula (a menudo matándola en el proceso) y se propagan a nuevas células. Excepto mientras está en tránsito de su antiguo hogar a su nuevo, el virus funciona dentro de las células a salvo de cualquier anticuerpo. Pero al principio de su vida intracelular, las células infectadas muestran fragmentos de las proteínas virales que se sintetizan en el citoplasma en sus moléculas de clase I de superficie. Cualquier célula T citotóxica específica para ese antígeno se unirá a la célula infectada y a menudo podrá destruirla antes de que pueda liberar una nueva cosecha de virus.

La conclusión: la función de las células T CD8 ⁺ del cuerpo es monitorear todas las células del cuerpo listas para destruir cualquiera que exprese fragmentos de antígeno extraños en sus moléculas de clase I.

La interacción CD4 ⁺ célula T/Clase II

^{Las moléculas CD4 expresadas en la superficie de las células T CD4+ les permiten unirse a células que presentan fragmentos de antígeno en moléculas de clase II pero no en clase I. Solo ciertos tipos de células, las especializadas para captar antígeno de fluidos extracelulares, expresan moléculas de clase II.} Entre las más importantes se encuentran las células dendríticas, los macrófagos (células fagocíticas que se desarrollan a partir de monocitos que han migrado de la sangre a los tejidos) y los linfocitos B (“células B”) que captan antígeno exógeno por endocitosis mediada por receptores.

Figura 15.4.5.4 Clase II CD4

Por lo que las células T ^CD4+ ven antígeno derivado de fluidos extracelulares y procesados por células presentadoras de antígeno especializadas. Para responder a un antígeno, una célula T ^CD4+ debe tener un receptor de células T (TCR) capaz de reconocer (unirse a) un epítopo complejo que comprende un fragmento antigénico presentado por una molécula de clase II, unirse a un sitio en la molécula de clase II (mostrado anteriormente como un triángulo amarillo) con su CD4, y se unen a moléculas coestimuladoras en la célula presentadora de antígeno. Si se cumplen estas condiciones, la célula T se activa. Las células T activadas entran en el ciclo celular conduciendo al crecimiento de un clon de células T idénticas y comienzan a secretar linfocinas.

Las linfocinas activan y reclutan otras células (por ejemplo, mastocitos) a la región produciendo inflamación (por ejemplo, para hacer frente a una infección bacteriana). También activan las células B, lo que les permite convertirse en un clon de células secretoras de anticuerpos. Las células T CD4 ⁺ que activan las células B se denominan células T ayudantes.

Colaboradores y Atribuciones

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