15.4I: Linfocitos T citotóxicos (CTL)

Los linfocitos T citotóxicos son linfocitos que matan a otras células (“diana”).

Los objetivos pueden incluir:

• células infectadas por virus (por ejemplo, células T ^CD4+ infectadas por VIH)
• células infectadas con parásitos intracelulares bacterianos o protozoarios
• aloinjertos como trasplante de riñón, corazón, pulmones, etc.
• células cancerosas. (Los linfocitos infiltrantes tumorales, TIL, que han mostrado cierta promesa en la terapia contra el cáncer contienen CTL).

También hay evidencia de que los CTL son activos en algunos trastornos autoinmunes, por ejemplo, ayudan a destruir las células beta de los islotes de Langerhans, lo que lleva a la diabetes mellitus tipo I.

Propiedades de CTL

La mayoría de ellos

• pertenecer al subconjunto CD8 ⁺ de células T;
• usar el receptor de células T αβ para antígeno (TCR)
• así reconocer antígenos enclavados en el surco de las moléculas de histocompatibilidad de clase I (MHC).
• Si encuentran (en una célula dendrítica) el antígeno/MHC para el que su TCR es específico,
  • entrar en el ciclo celular y pasar por varias rondas de mitosis (“expansión clonal”) seguido de
  • diferenciación en células efectoras (“asesinas”). Su diferenciación incluye formar un gran número de lisosomas modificados rellenos de proteínas: perforina y varios tipos de granzima. Son ayudados en estas actividades por células T auxiliares que secretan citocinas estimuladoras como la IL-21.
  • La mayoría de estos CTL morirán (de apoptosis) cuando hayan hecho su trabajo, pero algunos (especialmente aquellos que han recibido “ayuda” de las células T auxiliares) se convertirán en células de memoria, células de larga vida preparadas para responder al antígeno si reaparece.

Un ejemplo mostrará la belleza y eficiencia biológica de los CTL.

Cada vez que contrae una infección por virus, digamos influenza (gripe), el virus invade ciertas células de su cuerpo (en este caso células de las vías respiratorias). Una vez dentro, el virus subvierte el metabolismo de la célula para producir más virus. Esto implica sintetizar una serie de diferentes macromoléculas codificadas por el genoma viral. A su debido tiempo, estos se ensamblan en un cultivo fresco de partículas de virus que salen de la célula (a menudo matándola en el proceso) y se propagan a nuevas células diana. Excepto mientras están en tránsito de sus antiguas casas a sus nuevas, los virus funcionan dentro de tus células a salvo de cualquier anticuerpo que pueda estar presente en la sangre, la linfa y las secreciones. Pero al principio del proceso, las células infectadas muestran fragmentos de las proteínas virales en sus moléculas de clase I de superficie. Los CTL específicos para ese antígeno podrán unirse a la célula infectada y a menudo podrán destruirla antes de que pueda liberar una cosecha fresca de virus.

En general, el papel de las células T CD8 ⁺ es monitorear todas las células del cuerpo, listas para destruir cualquiera que exprese fragmentos de antígeno extraños en sus moléculas de clase I. Algunas células T ^CD4+ pueden desarrollarse en CTL, pero pueden atacar solo aquellos tipos de células (por ejemplo, células B, macrófagos, células dendríticas) que expresan moléculas MHC de clase II. Prácticamente todas las células del cuerpo expresan moléculas MHC de clase I, por lo que los CTL CD8 ⁺ no están limitados en las dianas que pueden atacar.

Mecanismos de Matanza

Existen dos tipos diferentes de mecanismos.

Perforación/Granzima Matanza

Los CTL tienen gránulos citoplásmicos que contienen las proteínas perforina y granzimas. Cuando el CTL se une a su diana, el contenido de los gránulos se descarga por exocitosis. Una docena o más de moléculas de perforina se insertan en la membrana plasmática de las células diana formando un poro que permite que las granzimas entren en la célula. Las granzimas son serina proteasas. Los dos más abundantes son

• Granzima A. Una vez dentro de la célula, ingresa a las mitocondrias y escinde una subunidad del complejo I (la NADH deshidrogenasa) de la cadena de transporte de electrones produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS) que matan a la célula.
• Granzima B. Una vez dentro de la célula, procede a escindir los precursores de las caspasas activándolos para hacer que la célula se autodestruya por apoptosis.

Tanto en estructura como en función, la interacción de CTL y su diana se asemeja a las sinapsis del sistema nervioso. Las dos células están unidas firmemente en un pequeño parche de membrana plasmática. Las moléculas de adhesión especiales los mantienen unidos. Los gránulos se descargan solo en esa pequeña porción de la membrana plasmática (como los neurotransmisores liberados en una sinapsis).