15.4V: SIDA

SIDA significa Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Representa las etapas tardías de la infección por un retrovirus llamado Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La inmunodeficiencia es causada por la pérdida de las células T ^CD4+ que son esenciales tanto para la inmunidad mediada por células como para la inmunidad mediada por anticuerpos.

VIH - Virus de Inmunodeficiencia Humana

Son retrovirus. Hay dos de ellos:

• VIH-1, la principal causa de SIDA en todo el mundo;
• El VIH-2, que se encuentra principalmente en África Occidental.

Infección

El VIH solo puede ingresar a las células que expresan

• la proteína transmembrana CD4 encontrada en las células T auxiliares
• un segundo “correceptor” acoplado a proteína G (GPCR) en estas células:
  • Las cepas de VIH (designadas "R5 “) se unen al correceptor CCR5. Estas son las cepas que son más infecciosas.
  • Las cepas de VIH (designadas "X4 “) se unen al correceptor CXCR4.
  • Ambas cepas suelen coexistir en una infección continua con X4 que tiende a dominar en las etapas finales del SIDA.

Figura 15.4.22.2 Vesícula enocítica

El virión se une tanto a CD4 como a cualquiera de los correceptores por medio de moléculas en su superficie llamadas glicoproteína 120 (gp120). Luego, el virión es barrido hacia la célula por endocitosis mediada por receptores. Fusión de las membranas lipídicas del virión y del endosoma - Vesícula endocítica, libera el contenido del virión en el citosol. La fusión está mediada por gp41. Cuando el VIH infecta una célula, sus moléculas de transcriptasa inversa e integrasa son transportadas a la célula unida a las moléculas de ARN viral. La transcriptasa inversa sintetiza copias de ADN del ARN. Éstas ingresan al núcleo donde la integrasa cataliza su inserción en el ADN de los cromosomas del huésped. El ADN del VIH se transcribe en moléculas de ARN frescas que vuelven a entrar en el citosol donde algunas son traducidas por ribosomas hospedadores. El ARN env se traduce en moléculas de la proteína de la envoltura (gp160). Estos pasan a través del retículo endoplásmico y luego por el aparato de Golgi donde quedan glicosilados por enzimas de la célula hospedadora.

Las proteasas de la célula hospedadora luego cortan gp160 en

• gp120 que se asienta en la superficie de los viriones (y es el objetivo de la mayoría de las vacunas que se están probando actualmente).
• gp41, una proteína transmembrana asociada a gp120.
• los genes gag y pol se traducen en una única molécula de proteína que se escinde por la proteasa viral en
  • 6 proteínas diferentes de la cápside
  • la proteasa
  • transcriptasa inversa
  • la integrasa
• otras moléculas de ARN se incorporan en partículas de virus frescas

Transmisión de Enfermedades

El VIH está presente en los fluidos corporales, especialmente en la sangre y el semen, especialmente en las fases temprana y tardía de la enfermedad. Las roturas o abrasiones en las membranas mucosas y la piel permiten la entrada del virus.

En Norteamérica, la transmisión ocurre principalmente

• entre hombres cuando uno eyacula en el recto (o boca — las adenoides y las amígdalas están llenas de células dendríticas) del otro
• entre usuarios de drogas intravenosas que comparten agujas
• en mujeres que son parejas sexuales de hombres bisexuales o consumidores de drogas i.v.
• en los recién nacidos de estas mujeres
• en receptores de sangre o productos sanguíneos infectados. Esta última categoría representó una epidemia devastadora entre los hemofílicos en la década de 1980 que sin saberlo utilizaron preparaciones contaminadas por VIH del factor 8 (VIII). En algunas zonas, 90% o más de los hemofílicos desarrollaron SIDA. Ese riesgo, y el riesgo de transfusiones de sangre, ahora es prácticamente cero porque
  • toda la sangre donada ahora se analiza para ver si el donante ha sido infectado con el VIH (así como algunos otros virus)
  • Las preparaciones derivadas del plasma de los factores 8 (VIII) y 9 (IX) ahora se tratan con calor y/o disolventes para destruir cualquier virus que pudiera estar presente;
  • ya están disponibles el factor 8 recombinante (VIII) y el factor 9 recombinante (IX) elaborados por ingeniería genética.

Progresión de enfermedades

La infección por VIH produce tres fases de la enfermedad:

• una fase temprana que
  • dura aproximadamente 2 semanas
  • se acompaña de fiebre, dolores y otros síntomas similares a la gripe
  • se acompaña de altos niveles de virus en la sangre.
• una fase media con estas características:
  • dura meses o incluso años
  • produce pocos, si los hay, síntomas
  • la sangre del paciente contiene pocos virus, pero contiene anticuerpos contra el virus que son la base de la prueba más común para la infección por VIH
  • infección continua, muerte y reemplazo de células T ^CD4+
• Es la fase tardía que se llama SIDA. Cuenta con estas características:
  • Una rápida disminución en el número de células T CD4 ⁺. Cuando estos caen por debajo de aproximadamente 350 por µl (lo normal es >1000), la inmunidad del paciente se debilita lo suficiente como para que comiencen las infecciones oportunistas. Se trata de infecciones causadas por organismos que normalmente no causan síntomas de enfermedad en personas inmunocompetentes. Incluyen:
    • virus, por ejemplo, herpes simple, herpes varicela-zóster, virus de Epstein-Barr (VEB)
    • bacterias, por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis
    • hongos, por ejemplo Candida albicans (la causa del “aftas”), Pneumocystis jirovecii (causa neumonía)
    • protozoos, por ejemplo, Microsporidia
  • Cuando el recuento de CD4 ⁺ cae por debajo de 200 por µl (mm ³), las infecciones oportunistas se vuelven más graves y se puede desarrollar cáncer (por ejemplo, linfoma, sarcoma de Kaposi). Sin tratar, estos suelen matar al paciente dentro de un año más o menos.

Tratamiento

En los países ricos, la progresión de la enfermedad por VIH se ha visto notablemente ralentizada por el uso de TARGA (= Terapia Antiretroviral Altamente Activa). Esto se refiere a la terapia combinada con tres o más fármacos, por ejemplo, dos que se dirigen a la transcriptasa inversa y uno que se dirige a la proteasa viral.

Inhibidores de transcriptasa inversa

• Análogos de nucleósidos. Ejemplos:
  • zidovudina (AZT) (Retrovir®)
  • lamivudina (Epivir®)
  • didanosina (Videx®)

  Cada uno de estos fármacos “engaña” a la transcriptasa inversa para incorporarla a la cadena de ADN en crecimiento que luego detiene la síntesis de ADN adicional.

• Otros inhibidores de la transcriptasa inversa
• Estos fármacos, por ejemplo, efavirenz (Sustiva®) inhiben la enzima por otros mecanismos.

Inhibidores de proteasa

Estos bloquean la proteasa viral de manera que las proteínas necesarias para el ensamblaje de nuevos virus no pueden separarse del precursor de proteína grande. Ejemplos:

• indinavir (Crixivan®)
• saquinavir (Invirase®)
• ritonavir (Norvir®)

Inhibidores de fusión

La fusión de la membrana del virión con la membrana del endosoma implica la unión no covalente entre dos segmentos de la molécula gp41 designados HR1 y HR2. La enfuvirtida (Fuzeon®), un polipéptido sintético que contiene 36 de los aminoácidos presentes en el segmento HR2, interfiere con este proceso. Probablemente actúa como una especie de inhibidor competitivo, uniéndose a HR1 evitando así que HR2 se una a HR1.

Inhibidores de integrasa

Raltegravir (Isentress®), un fármaco que inhibe la integrasa del VIH-1, ha ralentizado la progresión de la enfermedad en pacientes para quienes otros fármacos estaban perdiendo su efectividad.

Inhibición de la unión a cor

Se están probando varios fármacos —así como algunos anticuerpos monoclonales— que bloquean la unión del VIH a los correceptores CCR5 y CXCR4 para determinar su seguridad y eficacia. Maraviroc®, un medicamento que se une a CCR5, se ha desempeñado tan bien que recibió la aprobación de la FDA en 2007. Las personas que tienen una mutación en su gen CCR5 son resistentes a la infección. Los primeros ensayos clínicos de terapia génica en los que el gen CCR5 normal de un paciente se ve alterado deliberadamente han demostrado ser prometedores.

Problemas con el tratamiento farmacológico

A pesar de los grandes avances en la ralentización de la progresión de la enfermedad, revertir al menos por un tiempo los síntomas de las etapas tardías de la enfermedad y prevenir la infección de los bebés nacidos de madres infectadas la farmacoterapia tiene muchos inconvenientes.

• Los medicamentos son tan caros (entre 7.000 y 10.000 dólares anuales) que no sólo drenan recursos en los países ricos sino que simplemente no están disponibles en los muchos países pobres donde la epidemia hace estragos.
• Tienen muchos efectos secundarios desagradables (por ejemplo, náuseas, diarrea, daño hepático).
• Exigen un régimen de dosificación muy complicado: más de una docena de pastillas al día (sin contar las necesarias para hacer frente a las infecciones oportunistas acompañantes).
• Deben continuarse incluso después de que el virus activo desaparezca porque el VIH-1 puede integrarse en el ADN de las células T ^CD4+ de memoria en reposo como provirus y emerger como virus activo posteriormente.
• Suelen perder efectividad ya que seleccionan para la aparición de viriones farmacorresistentes en el paciente. Este último problema es particularmente grave por la velocidad a la que ocurren las mutaciones en el VIH (como veremos ahora).

Variabilidad genética del VIH

La transcripción inversa (ARN → ADN) carece de las capacidades de corrección de la replicación del ADN o de la transcripción normal (ADN → ARN). Por lo tanto, los errores, es decir, mutaciones, son frecuentes. Debido a estos,

• La población de virus en un solo paciente se vuelve genéticamente más diversa con el paso del tiempo. Esto puede llevar a:
  • aparición de cepas que invaden otros tipos de células como las cepas X4 que se dirigen a las células T y las cepas que se dirigen a células del cerebro, etc.
  • Desarrollo de resistencia a los fármacos antivirales que se utilizan.
• Nuevas cepas y subtipos de VIH-1 y VIH-2 surgen en la población humana.
  • Estos complican los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el VIH
  • Pero como veremos ahora que estos han ayudado a desentrañar los orígenes de la enfermedad.

Origen del VIH

La secuenciación genómica de diferentes aislados de VIH-1 y VIH-2 muestra que cada uno está relacionado con retrovirus que ocurren en primates en África. Estos se denominan virus de inmunodeficiencia de simios (VIS) aunque no causan inmunodeficiencia (ni ninguna enfermedad) en su hospedador natural. Sin embargo, en aquellas ocasiones en que un VIS infecta accidentalmente a un primate de una especie diferente, sí causa enfermedad en el nuevo huésped. La epidemia humana es un ejemplo.

• El VIH-1 está más estrechamente relacionado con un VIS que se encuentra en chimpancés (Pan troglodytes troglodytes)
• El VIH-2 está más estrechamente relacionado con un VIS que se presenta en el hollin mangabey (Cercocebus atys).

El análisis genómico también permite la construcción de árboles filogenéticos que revelan diferentes clados de VIH, así como dicho análisis revela la relación evolutiva entre especies. El panorama hasta el momento:

• El VIH-1 parece haber infectado a humanos en al menos 4 ocasiones diferentes dando lugar a 4 clados: M, N, O y P. Los grupos M y N parecen haber saltado en momentos separados de chimpancés a humanos mientras que O pudo haber saltado de gorilas a humanos. Excepto en partes de África Occidental, la mayoría de los casos humanos son causados por miembros del Grupo M.
• El VIH-2 parece haber saltado de mangabeys holgazanes a humanos en al menos 4 ocasiones diferentes (hay 4 clados).
• ¿Cómo? Estos (y otros) primates suelen ser sacrificados para obtener alimento y la exposición a su sangre y tejidos es probablemente la vía de transmisión. De hecho, el chimpancé SIV que dio origen al VIH-1 parece ser en sí mismo el producto de la recombinación entre dos SIV de mono que infectaron a los chimpancés. (Los chimpancés suelen comer monos).

Al igual que con otros árboles evolutivos, también se puede estimar a partir de secuencias genómicas el tiempo de divergencia de dos ramas. Esta evidencia indica que el clado del Grupo M del VIH-1 invadió a los humanos en algún momento muy temprano en el siglo XX.

Pero la epidemia mundial del SIDA no tuvo su inicio hasta la década de 1980. ¿Qué tardó tanto? Una respuesta a eso requiere una apreciación de la forma en que se propagan las enfermedades contagiosas. Su tasa de propagación depende de:

• La facilidad de transmisión. La transmisibilidad del VIH es muy baja. El VIH no es como la influenza o el sarampión que se propagan como incendios forestales.
• El tiempo que el hospedador permanece contagioso. Nuevamente, el VIH no es como la influenza o el sarampión donde el periodo de contagio es de apenas unos días. Para el VIH, pueden ser años.
• El número de contactos susceptibles; es decir, la proximidad de posibles nuevos anfitriones. Para las enfermedades de transmisión sexual (ETS), eso significa el número de contactos sexuales.

Entonces enfermedades como el VIH solo arden en poblaciones aisladas porque carecen de la densidad de contactos susceptibles. En poblaciones abarrotadas, la ecuación cambia. Se ha producido un cambio dramático de la población de las zonas rurales a las urbanas en el África subsahariana desde 1950. En el caso de las ETS, la disponibilidad de múltiples contactos sexuales —quizá acompañados de hábitos sexuales cambiantes— inclina la balanza. En todo caso, el principal factor hoy en día en la propagación del VIH es la promiscuidad, ya sea homosexual o heterosexual.

Prevención del SIDA

Vacunas

Muchas enfermedades infecciosas que alguna vez fueron temidas han sido reducidas o eliminadas por el desarrollo de una vacuna para prevenir la enfermedad. Se han desarrollado más de dos docenas de vacunas experimentales contra el VIH y se han realizado y se están realizando ensayos clínicos de algunas de ellas. Hasta el momento, los resultados han sido decepcionantes. Probablemente hay varias razones. Algunas de las vacunas intentan inducir anticuerpos, por ejemplo, contra la porción externa de la proteína de la envoltura (llamada gp120). Pero la inmunidad mediada por anticuerpos puede no dar una protección adecuada. El gen (env) que codifica la proteína de la envoltura muta demasiado rápido. El virus puede permanecer dentro de las células fuera del alcance de los anticuerpos circulantes. Los altos niveles de anticuerpos (base de la prueba más común de infección) persisten incluso mientras la enfermedad persigue su curso inexorable.

Por lo que se han diseñado otras vacunas para favorecer el desarrollo de inmunidad mediada por células; por ejemplo, células T citotóxicas.

Muchas de ellas son vacunas de ADN, por ejemplo,

• un virus vivo como la viruela del canario (un pariente inofensivo de la viruela) o un adenovirus que sirve como vector para introducir genes del VIH (ADN)
• una mezcla de plásmidos que codifican varios genes del VIH (por ejemplo, gag, pol y env de varias cepas de VIH).

Se espera que la expresión de estos genes dentro de las células (por ejemplo, músculo) del sujeto induzca una respuesta inmune protectora, pero hasta la fecha no ha habido éxito.

Comportamiento

Debido a que la transmisión del VIH es tan difícil, cambiar el comportamiento podría contribuir en gran medida a detener la epidemia.

• Reducir el número de parejas sexuales.
• Si no se puede detener la inyección de drogas, entonces el uso de agujas estériles (así no compartirlas) evitaría la infección.
• Usar condones y/u otras barreras (por ejemplo, químicas) para evitar el contacto con semen infeccioso.

En palabras de Anthony S. Fauci, Director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, “A diferencia de los flagelos microbianos, como la malaria y la tuberculosis (entre muchos otros), para los cuales hay muy poco que la gente puede hacer para prevenir la infección, la infección por VIH en adultos es enteramente prevenibles mediante la modificación de la conducta”.

Colaboradores y Atribuciones

• Template:ContribKimball