18.3: La evolución de la forma corporal en los animales
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- con tamaños que van desde la dafnia microscópica (un crustáceo) hasta la gran ballena azul
- con planes corporales tan diversos como los de Drosophila y los humanos,
la gran diversidad estructural de los animales no se refleja en su composición genética. A lo largo del reino animal, se encuentran miles de genes ortólogos; es decir, genes que tienen secuencias similares y codifican productos similares.
A nivel de la célula, e incluso de los tejidos, esto quizás no debería sorprender. Después de todo, la mayoría de los tipos de células -de cualquier animal- son bastante similares en su estructura y función. De esta manera se esperaría que sus genes que codifican proteínas ribosómicas, citocromos, histonas, etc., etc., sean similares.
Al tratar de resolver la paradoja que presentan estos hallazgos, es útil distinguir entre
- “genes “" constitutivos "” - genes que codifican proteínas (por ejemplo, citocromos) y ARN (por ejemplo, ARN ribosómicos) que funcionan en todas las células y
- “kit de herramientas” genes
- genes que controlan la expresión de otros genes codificando factores de transcripción
- genes que codifican proteínas de señalización celular que indican a la célula que active (o desactive) un programa genético.
Genes de limpieza en general
- muestran modestas diferencias de secuencia de animal a animal. Algunos de estos son neutrales en su efecto sobre la función del gen mientras que otros son el resultado de la adaptación evolutiva. Ambos pueden ser utilizados para rastrear relaciones taxonómicas.
- tienen regiones de control simples, es decir, promotores y potenciadores.
- se expresan en todo tipo de células del cuerpo (casi la mitad de nuestros genes que codifican proteínas se expresan en todas las células: hígado, neuronas, músculos, etc.).
Genes de herramientas en general
- muestran diferencias de secuencia muy ligeras entre diferentes especies animales en sus regiones codificantes (exones), mientras que
- tienen regiones de control muy elaboradas con muchos sitios promotores y potenciadores, cada uno de los cuales tiene un sitio de unión para uno u otro factores de transcripción diferentes.
Las proteínas (factores de transcripción y moléculas de señalización celular) de los genes del kit de herramientas son idénticas en cualquier célula en la que se expresen. Sin embargo, la función de esa proteína puede variar mucho
- en diferentes tejidos del animal - un fenómeno llamado pleiotropía de mosaico
- en diferentes momentos en el desarrollo embrionario del animal - un fenómeno llamado heterocronía
Incluso animales tan primitivos como las esponjas y los cnidarios tienen cientos de genes de kit de herramientas que son claros ortólogos a genes de humanos. Algunos ejemplos son genes cuyos productos están involucrados en la señalización celular (por ejemplo, Wnt y β-catenina, Hedgehog, Notch, receptores tirosina quinasas (RTK), componentes de las vías JAK/STAT y receptores del Factor de Crecimiento Transformante-beta TGF-β).
De hecho las secuencias de muchos de estos genes de diferentes filos animales son tan similares que pueden intercambiarse. Esta similitud se puede probar en animales que pueden hacerse transgénicos. Algunos ejemplos:
- El gen de ratón Pax6 (también conocido como ojos pequeños [Sey] para el fenotipo mutante) puede sustituir al gen sin ojos mutante en Drosophila mientras que el gen PAX6 humano puede restaurar el desarrollo normal del ojo en el mutante pequeño ojos (Sey) ratón.
- El gen homeobox de ratón HoxB6 puede sustituir al gen homeobox de Drosophila Antennapedia (Antp) y cuando se introduce en Drosophila dan lugar a patas en lugar de antenas tal como lo hacen los genes Antp mutantes.
Pleiotropía en mosaico
La pleiotropía es la producción por un solo gen de más de un efecto sobre el fenotipo. Mosaico se refiere a la distribución irregular de células y tejidos que expresan ese fenotipo.
Un ejemplo:
Pitx1 es un
- Gen homeobox (similar al bicoide en Drosophila) con ortólogos encontrados en todos los vertebrados.
- Contiene 3 exones que codifican una proteína de unos 283 aminoácidos (variando ligeramente en diferentes especies) que es
- Un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes implicados en la diferenciación y función de
- el lóbulo anterior de la glándula pituitaria (Pitx1 = “homeobox1" pituitaria);
- desarrollo de la mandíbula (las mutaciones están asociadas con paladar hendido en mamíferos);
- desarrollo del timo y algunos tipos de mecanorreceptores;
- desarrollo de las extremidades posteriores.
- Su actividad en estas regiones está controlada por regiones reguladoras (promotores y/o potenciadores) específicas de cada región (y presumiblemente activadas por otros factores de transcripción en las células de esas regiones).
Cuando consideramos las actividades dramáticamente-diferentes que un producto génico de kit de herramientas dado puede realizar en diferentes partes del mismo animal, es más fácil entender lo fácil que debe ser para estos mismos genes alterar la estructura de la misma parte del cuerpo en diferentes especies, por ejemplo, el brazo humano y el ala del murciélago.
Mutaciones en Regiones Reguladoras
No todos los genes necesitan expresarse en todas las células. En qué células y cuándo se expresará un gen dado está controlado por la interacción de:
- señales extracelulares que se activan (o desactivan)
- factores de transcripción, que se activan (o desactivan)
- genes particulares
Una mutación que sería letal en la región codificante de proteínas de un gen no necesita serlo si ocurre en una región de control (por ejemplo, promotores y/o potenciadores) de ese gen. De hecho, cada vez hay más evidencia de que las mutaciones en las regiones de control han jugado un papel importante en la evolución. Ejemplos:
- Los seres humanos tienen un gen (LCT) que codifica lactasa; la enzima que digiere la lactosa (por ejemplo, en la leche). En la mayoría de la gente del mundo, LCT es activo en niños pequeños pero se apaga en adultos. Sin embargo, los europeos del norte y tres tribus diferentes de pastores africanos, para quienes la leche sigue siendo parte de la dieta de los adultos, portan una mutación en la región control de su gen de lactasa que permite que se exprese en adultos. La mutación es diferente en cada uno de los 4 casos, ejemplos de evolución convergente.
- Hay muy pocas diferencias en las secuencias codificantes entre genes de humanos y chimpancés. Sin embargo, muchos de sus genes compartidos difieren en sus regiones de control.
- La historia de Prx1. Prx1 codifica un factor de transcripción que es esencial para el crecimiento de las extremidades anteriores en mamíferos. Cuando los ratones tienen la región potenciadora de su Prx1 reemplazada por la región potenciadora de Prx1 de un murciélago (cuyas extremidades delanteras son alas), las patas delanteras de los ratones resultantes son 6% más largas de lo normal. Aquí, entonces hay un cambio morfológico no impulsado por un cambio en la proteína Prx1 sino por un cambio en la expresión de su gen.
- La historia de Pitx1.
En un notable estudio de espinillas de tres espinas publicado en la edición del 15 de abril de 2004 de Nature, Michael Shapiro, Melissa Marks, Catherine Peichel y sus colegas informan que una mutación en una región no codificante del gen Pitx1 explica la mayor parte de la diferencia en la estructura de los huesos pélvicos del Stickleback marino y sus primos cercanos de agua dulce.
Los sticklebacks marinos
- tienen espinas prominentes sobresaliendo en su región pélvica (flecha roja) así como las espinas a lo largo de la espalda (que dan nombre al pez). Estas espinas pueden ayudar a protegerlas de ser devoradas por los depredadores. (Dibujo cortesía de la Administración de Parques en la región de Emilia-Romaña de Italia.)
- expresan el gen Pitx1 en diversos tejidos, incluyendo
- timo
- mecanorreceptores
- la región pélvica
Los sticklebacks de agua dulce
- no tienen espinas o tienen espinas mucho más pequeñas en su región pélvica
- expresan el gen Pitx1 idéntico en todos los mismos tejidos excepto aquellos que se desarrollan en las estructuras pélvicas
- El motivo: una deleción en un potenciador de Pitx1 responsable de activar Pitx1 en el área pélvica en desarrollo. (Los ratones homocigotos para una mutación en esta región de control tienen extremidades traseras deformadas).
Aquí entonces hay una notable demostración de cómo una mutación de un solo gen no solo puede ser viable sino que puede conducir a un cambio importante en el fenotipo - evolución adaptativa. (Los cambios parecen no haber producido la verdadera especiación hasta el momento. Las formas marinas y de agua dulce pueden cruzarse. De hecho, así es como se encontró que las diferencias en sus extremidades posteriores se debían principalmente a la expresión de Pitx1.)
Heterocronía
Lo que hacen las proteínas del kit de herramientas se rige no sólo por el tejido en el que se están produciendo sino también por cuándo se producen -un fenómeno llamado heterocronía.
Ejemplos:
- El factor de transcripción decapentapléjico (DPP) juega una amplia variedad de papeles en el desarrollo de Drosophila desde sentar las bases para el futuro sistema nervioso central en el embrión temprano hasta la elaboración de alas, piernas, antenas, etc. en el adulto.
- La formación de vértebras. Como su nombre lo indica, una característica clave de todos los vertebrados es su columna vertebral de vértebras. Sin embargo, el número de estos puede variar mucho. Los humanos tienen 33 mientras que las serpientes pueden tener varios cientos. Sin embargo, los genes del kit de herramientas (por ejemplo, Wnt, Notch, FGF-β) responsables de formar vértebras parecen ser los mismos para todos. Lo que hace la diferencia es el momento (velocidad) a la que se producen los pulsos de estas proteínas en relación con la velocidad a la que crece el embrión.
El ratón Tcl
Entonces aumenta la evidencia de que lo que marca la diferencia entre un humano y un chimpancé (o cualquier otro par de animales) es en gran medida
- no es cuestión de su herencia de diferentes genes y sus proteínas codificadas y ARN sino
- su herencia de mutaciones en las regiones de control -promotores y potenciadores- que regulan dónde y cuándo se expresarán estos genes.
Un vívido ejemplo de ello es el trabajo reportado por Wilson et al., en la edición del 17 de octubre de 2008 de Science. Su material experimental fueron células hepáticas (hepatocitos) extraídas de
- humanos normales
- ratones normales
- el ratón Tcl
El ratón Tc1 es más que simplemente transgénico, lleva en la mayoría de sus células un cromosoma humano #21. Este pequeño cromosoma es el que, al estar presente en una dosis triple (trisomía 21), produce síndrome de Down en humanos. Los ratones tienen un cromosoma similar que se denomina #16.
La pregunta que este notable animal podría responder: ¿responderán los genes en el cromosoma humano #21 (105 de ellos) cuando estén presentes en un núcleo de ratón y rodeados de factores de transcripción y vías de señalización del ratón como lo hace el ratón #16 o como #21 hace en las células hepáticas humanas o algo bastante diferente de ¿tampoco?
La respuesta resultó que el #21 respondió más o menos como lo hace en su ambiente celular humano normal.
Una línea de evidencia
Varios factores de transcripción activan la actividad génica en las células hepáticas. Como parece ser el caso de todos los factores de transcripción, las versiones humana y de ratón son ortólogos cercanos (95% idénticos en secuencia). Usando el análisis ChIP, encontraron que los factores de transcripción del ratón se unían a sitios a lo largo del cromosoma humano tanto como lo hacen los factores de transcripción humanos. (El cromosoma #21 no codifica ningún factor de transcripción, por lo que todos los disponibles en el núcleo del ratón fueron de origen ratón).
| Tejido | Cromosoma | Factores de transcripción (TFs) | Sitios enlazados por TFs | Expresión Génica |
|---|---|---|---|---|
| células hepáticas humanas | #21 | TFs humanos | patrón humano | patrón humano |
| Células hepáticas Tcl | #21 | ratón TFs | patrón humano | patrón humano |
| #16 | ratón TFs | patrón de ratón | patrón de ratón | |
| células hepáticas normales de ratón | #16 | ratón TFs | patrón de ratón | patrón de ratón |
Una segunda línea de evidencia: expresión génica
Estos trabajadores también examinaron el patrón de expresión génica; es decir, la producción de ARN mensajeros, en las diversas combinaciones. Lo hicieron usando microarrays. Los genes humanos expresados en el cromosoma #21 por factores de transcripción de ratón en las células de ratón Tc1 fueron en su mayoría los mismos que los activados por factores de transcripción humanos en células humanas.
La línea de fondo
Todas estas líneas de evidencia apuntan a lo siguiente:
En todo el reino animal,
- Los genes que codifican proteínas “constitutivas” (histonas, enzimas, etc., etc.) están notablemente conservados; es decir, sus productos varían solo ligeramente, ciertamente no lo suficiente como para dar cuenta de la amplia gama de cuerpos que se ven en los animales, desde las anémonas de mar hasta los humanos.
- Los genes que codifican proteínas “kit de herramientas” (factores de transcripción, moléculas de señalización celular) también están altamente conservados (aún más).
- Por lo que la clave de la fabulosa diversidad en el reino animal debe estar en lo que la evolución ha hecho a las secuencias de ADN que controlan dónde y cuándo se expresan los genes en el animal en desarrollo.
Entonces, después de años de buscar y secuenciar marcos abiertos de lectura, la tarea ahora será analizar las diferencias de secuencia -surgidas por mutación y evolución- en las regiones intergénicas que sirven como regiones de control de esos genes. Un resultado temprano del análisis genómico: durante la radiación de los diversos órdenes de mamíferos, los potenciadores se han diversificado (evolucionado) mucho más rápidamente que los promotores y sus genes asociados que codifican proteínas.