9.2: Propagación de la señal

Habilidades para Desarrollar

• Explicar cómo la unión de un ligando inicia la transducción de señales a lo largo de una célula
• Reconocer el papel de la fosforilación en la transmisión de señales intracelulares
• Evaluar el papel de los segundos mensajeros en la transmisión de señales

Una vez que un ligando se une a un receptor, la señal se transmite a través de la membrana y al citoplasma. La continuación de una señal de esta manera se denomina transducción de señal. La transducción de señales solo ocurre con los receptores de la superficie celular porque los receptores internos son capaces de interactuar directamente con el ADN en el núcleo para iniciar la síntesis de proteínas.

Cuando un ligando se une a su receptor, ocurren cambios conformacionales que afectan el dominio intracelular del receptor. Los cambios conformacionales del dominio extracelular tras la unión del ligando pueden propagarse a través de la región de la membrana del receptor y conducir a la activación del dominio intracelular o sus proteínas asociadas. En algunos casos, la unión del ligando provoca la dimerización del receptor, lo que significa que dos receptores se unen entre sí para formar un complejo estable llamado dímero. Un dímero es un compuesto químico formado cuando dos moléculas (a menudo idénticas) se unen entre sí. La unión de los receptores de esta manera permite que sus dominios intracelulares entren en contacto cercano y se activen entre sí.

La unión inicia una vía de señalización

Después de que el ligando se une al receptor de la superficie celular, la activación de los componentes intracelulares del receptor desencadena una cadena de eventos que se llama una ruta de señalización o una cascada de señalización. En una vía de señalización, segundos mensajeros, enzimas y proteínas activadas interactúan con proteínas específicas, las cuales a su vez se activan en una reacción en cadena que eventualmente conduce a un cambio en el ambiente de la célula (Figura\(\PageIndex{1}\)). Los eventos en la cascada ocurren en una serie, al igual que una corriente fluye en un río. Las interacciones que ocurren antes de un cierto punto se definen como eventos ascendentes, y los eventos posteriores a ese punto se denominan eventos descendentes.

Conexión de arte

Figura\(\PageIndex{1}\): El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (EGFR) es un receptor tirosina quinasa implicado en la regulación del crecimiento celular, cicatrización de heridas y reparación tisular. Cuando EGF se une al EGFR, una cascada de eventos aguas abajo hace que la célula crezca y se divida. Si EGFR se activa en momentos inapropiados, puede ocurrir un crecimiento celular incontrolado (cáncer).

En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en PIB. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares descendentes?

Las vías de señalización pueden complicarse muy rápidamente porque la mayoría de las proteínas celulares pueden afectar diferentes eventos aguas abajo, dependiendo de las condiciones dentro de la célula. Una sola vía puede ramificarse hacia diferentes puntos finales basándose en la interacción entre dos o más vías de señalización, y los mismos ligandos se usan a menudo para iniciar diferentes señales en diferentes tipos de células. Esta variación en la respuesta se debe a diferencias en la expresión de proteínas en diferentes tipos de células. Otro elemento que complica es la integración de señales de las vías, en la que las señales de dos o más receptores diferentes de la superficie celular se fusionan para activar la misma respuesta en la célula. Este proceso puede garantizar que se cumplan múltiples requisitos externos antes de que una celda se comprometa a una respuesta específica.

Los efectos de las señales extracelulares también pueden amplificarse mediante cascadas enzimáticas. Al inicio de la señal, un solo ligando se une a un único receptor. Sin embargo, la activación de una enzima unida al receptor puede activar muchas copias de un componente de la cascada de señalización, lo que amplifica la señal.

Métodos de Señalización Intracelular

La inducción de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosas modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir, y son reconocidas a su vez por el siguiente componente aguas abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.

Fosforilación

Una de las modificaciones químicas más comunes que ocurren en las vías de señalización es la adición de un grupo fosfato (PO ₄ ^—3) a una molécula como una proteína en un proceso llamado fosforilación. El fosfato se puede agregar a un nucleótido como GMP para formar GDP o GTP. Los fosfatos también se agregan a menudo a los residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas, donde reemplazan al grupo hidroxilo del aminoácido (Figura\(\PageIndex{2}\)). La transferencia del fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa. Varias quinasas son nombradas por el sustrato que fosforilan. La fosforilación de los residuos de serina y treonina a menudo activa las enzimas. La fosforilación de residuos de tirosina puede afectar la actividad de una enzima o crear un sitio de unión que interactúe con componentes aguas abajo en la cascada de señalización. La fosforilación puede activar o inactivar enzimas, y la inversión de la fosforilación, desfosforilación por una fosfatasa, revertirá el efecto.

Figura\(\PageIndex{2}\): En la fosforilación de proteínas, se agrega un grupo fosfato (PO ₄ ^-3) a los residuos de los aminoácidos serina, treonina y tirosina.

Segundos Mensajeros

Los segundos mensajeros son pequeñas moléculas que propagan una señal después de que ha sido iniciada por la unión de la molécula de señalización al receptor. Estas moléculas ayudan a propagar una señal a través del citoplasma alterando el comportamiento de ciertas proteínas celulares.

El ion calcio es un segundo mensajero ampliamente utilizado. La concentración libre de iones de calcio (Ca ²⁺) dentro de una célula es muy baja debido a que las bombas de iones en la membrana plasmática utilizan continuamente adenosina-5'-trifosfato (ATP) para eliminarla. Para fines de señalización, el Ca ²⁺ se almacena en vesículas citoplásmicas, como el retículo endoplásmico, o se accede desde fuera de la célula. Cuando se produce la señalización, los canales iónicos de calcio activados por ligando permiten que los niveles más altos de Ca ²⁺ que están presentes fuera de la célula (o en compartimentos de almacenamiento intracelular) fluyan hacia el citoplasma, lo que eleva la concentración de Ca ²⁺ citoplásmico. La respuesta al incremento de Ca ²⁺ varía, dependiendo del tipo de célula involucrada. Por ejemplo, en las células β del páncreas, la señalización de Ca ²⁺ conduce a la liberación de insulina, y en las células musculares, un aumento en Ca ²⁺ conduce a contracciones musculares.

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el AMP cíclico (AMPc). El AMP cíclico es sintetizado por la enzima adenil ciclasa a partir de ATP (Figura\(\PageIndex{3}\)). El papel principal del AMPc en las células es unirse y activar una enzima llamada quinasa dependiente de AMPc (A-quinasa). La A-quinasa regula muchas vías metabólicas vitales: fosforila los residuos de serina y treonina de sus proteínas diana, activándolos en el proceso. La A-quinasa se encuentra en muchos tipos diferentes de células, y las proteínas diana en cada tipo de célula son diferentes. Las diferencias dan lugar a la variación de las respuestas al AMPc en diferentes células.

Figura\(\PageIndex{3}\): Este diagrama muestra el mecanismo para la formación de AMP cíclico (AMPc), el AMPc sirve como segundo mensajero para activar o inactivar proteínas dentro de la célula. La terminación de la señal ocurre cuando una enzima llamada fosfodiesterasa convierte el AMPc en AMP.

Presentes en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática, los fosfolípidos de inositol son lípidos que también pueden convertirse en segundos mensajeros. Debido a que estas moléculas son componentes de membrana, se encuentran cerca de receptores unidos a la membrana y pueden interactuar fácilmente con ellos. El fosfatidilinositol (PI) es el principal fosfolípido que juega un papel en la señalización celular. Enzimas conocidas como quinasas fosforilan PI para formar PI-fosfato (PIP) y PI-bisfosfato (PIP ₂).

La enzima fosfolipasa C escinde PIP ₂ para formar diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP ₃) (Figura\(\PageIndex{4}\)). Estos productos de la escisión del PIP ₂ sirven como segundos mensajeros. El diacilglicerol (DAG) permanece en la membrana plasmática y activa la proteína quinasa C (PKC), que luego fosforila los residuos de serina y treonina en sus proteínas diana. IP ₃ se difunde en el citoplasma y se une a los canales de calcio regulados por ligando en el retículo endoplásmico para liberar Ca ²⁺ que continúa la cascada de señales.

Figura\(\PageIndex{4}\): La enzima fosfolipasa C descompone PIP ₂ en IP ₃ y DAG, ambos de los cuales sirven como segundos mensajeros.

Resumen

La unión del ligando al receptor permite la transducción de señales a través de la célula. La cadena de eventos que transporta la señal a través de la célula se denomina vía de señalización o cascada. Las vías de señalización suelen ser muy complejas debido a la interacción entre diferentes proteínas. Un componente principal de las cascadas de señalización celular es la fosforilación de moléculas por enzimas conocidas como quinasas. La fosforilación agrega un grupo fosfato a los residuos de serina, treonina y tirosina en una proteína, cambiando sus formas y activando o inactivando la proteína. También pueden fosforilarse moléculas pequeñas como nucleótidos. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas, no proteicas, que se utilizan para transmitir una señal dentro de una célula. Algunos ejemplos de segundos mensajeros son iones calcio (Ca ²⁺), AMP cíclico (AMPc), diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP ₃).

Conexiones de arte

Figura\(\PageIndex{1}\): En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en PIB. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares descendentes?

Responder

ERK se activaría permanentemente, resultando en proliferación celular, migración, adhesión y crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Se inhibiría la apoptosis.

Glosario

AMP cíclico (AMPc)

segundo mensajero que se deriva de ATP

quinasa dependiente de AMP cíclico

(también, proteína quinasa A o PKA) quinasa que se activa mediante la unión a AMPc

diacilglicerol (DAG)

producto de escisión de PIP ₂ que se utiliza para la señalización dentro de la membrana plasmática

dímero

compuesto químico formado cuando dos moléculas se unen

dimerización

(de proteínas receptoras) interacción de dos proteínas receptoras para formar un complejo funcional llamado dímero

inositol fosfolípido

lípido presente en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática que se convierte en un segundo mensajero; tiene inositol (un carbohidrato) como su grupo principal hidrofílico

trifosfato de inositol (IP ₃)

producto de escisión de PIP ₂ que se utiliza para la señalización dentro de la célula

quinasa

enzima que cataliza la transferencia de un grupo fosfato de ATP a otra molécula

segundo mensajero

molécula pequeña, no proteica que propaga una señal dentro de la célula después de la activación de un receptor provoca su liberación

integración de señal

interacción de señales de dos o más receptores diferentes de la superficie celular que se fusionan para activar la misma respuesta en la célula

transducción de señales

propagación de la señal a través del citoplasma (y a veces también el núcleo) de la célula

vía de señalización

(también en cascada de señalización) cadena de eventos que ocurre en el citoplasma de la célula para propagar la señal de la membrana plasmática para producir una respuesta