9.3: Respuesta a la Señal

Habilidades para Desarrollar

• Describir cómo las vías de señalización dirigen la expresión de proteínas, el metabolismo celular y el crecimiento celular
• Identificar la función de PKC en vías de transducción de señales
• Reconocer el papel de la apoptosis en el desarrollo y mantenimiento de un organismo sano

Dentro de la célula, los ligandos se unen a sus receptores internos, lo que les permite afectar directamente el ADN de la célula y la maquinaria productora de proteínas. Usando vías de transducción de señales, los receptores en la membrana plasmática producen una variedad de efectos sobre la célula. Los resultados de las vías de señalización son extremadamente variados y dependen del tipo de célula involucrada, así como de las condiciones externas e internas. A continuación se describe una pequeña muestra de respuestas.

Expresión Génica

Algunas vías de transducción de señales regulan la transcripción del ARN. Otros regulan la traducción de proteínas a partir del ARNm. Un ejemplo de una proteína que regula la traducción en el núcleo es la MAP quinasa ERK. La ERK se activa en una cascada de fosforilación cuando el factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une al receptor de EGF (ver Figura 9.2.1). Tras la fosforilación, ERK ingresa al núcleo y activa una proteína quinasa que, a su vez, regula la traducción de proteínas (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\): ERK es una MAP quinasa que activa la traducción cuando se fosforila. ERK fosforila MNK1, que a su vez fosforila eIF-4E, factor de inicio de elongación que, con otros factores de iniciación, se asocia con ARNm. Cuando eIF-4E se fosforila, el ARNm se despliega, permitiendo que comience la síntesis de proteínas en el núcleo. (Ver Figura 9.2.1 para la vía de fosforilación que activa ERK).

El segundo tipo de proteína con la que PKC puede interactuar es una proteína que actúa como inhibidor. Un inhibidor es una molécula que se une a una proteína y evita que funcione o reduce su función. En este caso, el inhibidor es una proteína llamada Iκ-B, que se une a la proteína reguladora NF-κB. (El símbolo κ representa la letra griega kappa.) Cuando Iκ-B se une a NF-κB, el complejo no puede ingresar al núcleo de la célula, pero cuando Iκ-B es fosforilado por PKC, ya no puede unirse a NF-κB, y NF-κB (un factor de transcripción) puede ingresar al núcleo e iniciar la transcripción del ARN. En este caso, el efecto de la fosforilación es inactivar un inhibidor y con ello activar el proceso de transcripción.

Aumento del Metabolismo Celular

El resultado de otra vía de señalización afecta a las células musculares. La activación de los receptores β-adrenérgicos en las células musculares por la adrenalina conduce a un aumento del AMP cíclico (AMPc) dentro de la célula. También conocida como epinefrina, la adrenalina es una hormona (producida por la glándula suprarrenal adherida al riñón) que prepara al cuerpo para emergencias a corto plazo. El AMP cíclico activa la PKA (proteína quinasa A), que a su vez fosforila dos enzimas. La primera enzima promueve la degradación del glucógeno activando la glucógeno fosforilasa quinasa intermedia (GPK) que a su vez activa la glucógeno fosforilasa (GP) que cataboliza el glucógeno en glucosa. (Recuerda que tu cuerpo convierte el exceso de glucosa en glucógeno para almacenamiento a corto plazo. Cuando se necesita energía, el glucógeno se reconvierte rápidamente en glucosa). La fosforilación de la segunda enzima, la glucógeno sintasa (GS), inhibe su capacidad para formar glucógeno a partir de la glucosa. De esta manera, una célula muscular obtiene un charco listo de glucosa activando su formación a través de la degradación del glucógeno e inhibiendo el uso de glucosa para formar glucógeno, evitando así un ciclo inútil de degradación y síntesis del glucógeno. La glucosa está entonces disponible para su uso por la célula muscular en respuesta a una repentina oleada de adrenalina, el reflejo de “lucha o huida”.

Crecimiento Celular

Las vías de señalización celular también juegan un papel importante en la división celular. Las células normalmente no se dividen a menos que sean estimuladas por señales de otras células. Los ligandos que promueven el crecimiento celular se denominan factores de crecimiento. La mayoría de los factores de crecimiento se unen a receptores de superficie celular que están vinculados a tirosina quinasas. Estos receptores de superficie celular se denominan receptores tirosina quinasas (RTK). La activación de RTK inicia una vía de señalización que incluye una proteína G llamada RAS, que activa la ruta MAP quinasa descrita anteriormente. La enzima MAP quinasa estimula entonces la expresión de proteínas que interactúan con otros componentes celulares para iniciar la división celular.

Conexión de carrera: Biólogo del Cáncer

Los biólogos oncológicos estudian los orígenes moleculares del cáncer con el objetivo de desarrollar nuevos métodos de prevención y estrategias de tratamiento que inhiban el crecimiento de los tumores sin dañar las células normales del cuerpo. Como se mencionó anteriormente, las vías de señalización controlan el crecimiento celular. Estas vías de señalización están controladas por proteínas de señalización, las cuales son, a su vez, expresadas por genes. Las mutaciones en estos genes pueden provocar un mal funcionamiento de las proteínas de señalización. Esto evita que la célula regule su ciclo celular, desencadenando la división celular sin restricciones y el cáncer. Los genes que regulan las proteínas de señalización son un tipo de oncogén que es un gen que tiene el potencial de causar cáncer. El gen que codifica RAS es un oncogén que se descubrió originalmente cuando las mutaciones en la proteína RAS se vincularon al cáncer. Estudios adicionales han indicado que el 30 por ciento de las células cancerosas tienen una mutación en el gen RAS que conduce a un crecimiento incontrolado. Si no se controla, la división celular incontrolada puede conducir a la formación de tumores y metástasis, el crecimiento de células cancerosas en nuevas ubicaciones en el cuerpo.

Los biólogos del cáncer han podido identificar muchos otros oncogenes que contribuyen al desarrollo del cáncer. Por ejemplo, HER2 es un receptor de superficie celular que está presente en cantidades excesivas en el 20 por ciento de los cánceres de mama humanos. Los biólogos del cáncer se dieron cuenta de que la duplicación génica condujo a la sobreexpresión de HER2 en 25 por ciento de las pacientes con cáncer de mama y desarrollaron un medicamento llamado Herceptin (trastuzumab). La herceptina es un anticuerpo monoclonal que se dirige a HER2 para su eliminación por el sistema inmune. La terapia con herceptina ayuda a controlar la señalización a través de HER2. El uso de Herceptin en combinación con quimioterapia ha ayudado a aumentar la tasa de supervivencia general de pacientes con cáncer de mama metastásico.

Muerte Celular

Cuando una célula está dañada, es superflua o potencialmente peligrosa para un organismo, una célula puede iniciar un mecanismo para desencadenar la muerte celular programada, o apoptosis. La apoptosis permite que una célula muera de manera controlada que impide la liberación de moléculas potencialmente dañinas desde el interior de la célula. Existen muchos puntos de control internos que monitorean la salud de una célula; si se observan anomalías, una célula puede iniciar espontáneamente el proceso de apoptosis. Sin embargo, en algunos casos, como una infección viral o una división celular incontrolada por cáncer, fallan los controles y equilibrios normales de la célula. La señalización externa también puede iniciar la apoptosis. Por ejemplo, la mayoría de las células animales normales tienen receptores que interactúan con la matriz extracelular, una red de glicoproteínas que proporciona soporte estructural a las células de un organismo. La unión de los receptores celulares a la matriz extracelular inicia una cascada de señalización dentro de la célula. Sin embargo, si la célula se aleja de la matriz extracelular, la señalización cesa y la célula sufre apoptosis. Este sistema evita que las células viajen por el cuerpo y proliferen fuera de control, como sucede con las células tumorales que metastatizan.

Otro ejemplo de señalización externa que conduce a la apoptosis ocurre en el desarrollo de células T. Las células T son células inmunes que se unen a macromoléculas y partículas extrañas, y se dirigen a ellas para su destrucción por parte del sistema inmune. Normalmente, las células T no se dirigen a proteínas “propias” (las de su propio organismo), un proceso que puede conducir a enfermedades autoinmunes. Con el fin de desarrollar la capacidad de discriminar entre uno mismo y lo no propio, las células T inmaduras se someten a cribado para determinar si se unen a las llamadas autoproteínas. Si el receptor de células T se une a proteínas propias, la célula inicia la apoptosis para eliminar la célula potencialmente peligrosa.

La apoptosis también es esencial para el desarrollo embriológico normal. En los vertebrados, por ejemplo, las primeras etapas de desarrollo incluyen la formación de tejido similar a una banda entre los dedos de las manos y los pies individuales (Figura\(\PageIndex{2}\)). Durante el transcurso del desarrollo normal, estas células innecesarias deben ser eliminadas, permitiendo que se formen dedos de manos y pies completamente separados. Un mecanismo de señalización celular desencadena la apoptosis, que destruye las células entre los dígitos en desarrollo.

Figura\(\PageIndex{2}\): La sección histológica de un pie de un embrión de ratón de 15 días de edad, visualizado mediante microscopía óptica, revela áreas de tejido entre los dedos de los pies, que la apoptosis eliminará antes de que el ratón alcance su edad gestacional completa a los 27 días. (crédito: modificación de obra por Michal Mañas)

Terminación de la cascada de señales

La señalización aberrante que a menudo se observa en las células tumorales es una prueba de que la terminación de una señal en el momento apropiado puede ser tan importante como el inicio de una señal. Un método para detener una señal específica es degradar el ligando o eliminarlo para que ya no pueda acceder a su receptor. Una razón por la que las hormonas hidrófobas como el estrógeno y la testosterona desencadenan eventos duraderos es porque se unen a proteínas portadoras. Estas proteínas permiten que las moléculas insolubles sean solubles en sangre, pero también protegen a las hormonas de la degradación por las enzimas circulantes.

Dentro de la célula, muchas enzimas diferentes revierten las modificaciones celulares que resultan de las cascadas de señalización. Por ejemplo, las fosfatasas son enzimas que eliminan el grupo fosfato unido a las proteínas por las quinasas en un proceso llamado desfosforilación. El AMP cíclico (AMPc) es degradado a AMP por la fosfodiesterasa, y la liberación de depósitos de calcio es revertida por las bombas de Ca ²⁺ que se localizan en las membranas externa e interna de la célula.

Resumen

El inicio de una vía de señalización es una respuesta a estímulos externos. Esta respuesta puede tomar muchas formas diferentes, incluida la síntesis de proteínas, un cambio en el metabolismo de la célula, el crecimiento celular o incluso la muerte celular. Muchas vías influyen en la célula iniciando la expresión génica, y los métodos utilizados son bastante numerosos. Algunas vías activan enzimas que interactúan con factores de transcripción de ADN. Otros modifican las proteínas e inducen a cambiar su ubicación en la célula. Dependiendo del estado del organismo, las células pueden responder almacenando energía como glucógeno o grasa, o poniéndola a disposición en forma de glucosa. Una vía de transducción de señales permite que las células musculares respondan a los requerimientos inmediatos de energía en forma de glucosa. El crecimiento celular casi siempre es estimulado por señales externas llamadas factores de crecimiento. El crecimiento celular incontrolado conduce al cáncer, y las mutaciones en los genes que codifican los componentes proteicos de las vías de señalización a menudo se encuentran en las células tumorales. La muerte celular programada, o apoptosis, es importante para eliminar células dañadas o innecesarias. El uso de la señalización celular para organizar el desmantelamiento de una célula asegura que las moléculas dañinas del citoplasma no se liberen a los espacios entre las células, ya que se encuentran en muerte incontrolada, necrosis. La apoptosis también asegura el reciclaje eficiente de los componentes de la célula muerta. La terminación de la cascada de señalización celular es muy importante para que la respuesta a una señal sea apropiada tanto en el tiempo como en la intensidad. La degradación de las moléculas de señalización y la desfosforilación de los intermedios fosforilados de la ruta por las fosfatasas son dos formas de terminar las señales dentro de la célula.

Glosario

apoptosis

muerte celular programada

factor de crecimiento

ligando que se une a los receptores de la superficie celular y estimula el crecimiento celular

inhibidor

molécula que se une a una proteína (generalmente una enzima) y evita que funcione

fosfatasa

enzima que elimina el grupo fosfato de una molécula que ha sido previamente fosforilada

fosfodiesterasa

enzima que degrada AMPc, produciendo AMP, para terminar la señalización