13.2: Bases cromosómicas de los trastornos hereditarios

Habilidades para Desarrollar

• Describir cómo se crea un cariograma
• Explicar cómo la no disyunción conduce a trastornos en el número de cromosomas
• Comparar trastornos causados por aneuploidía
• Describir cómo ocurren los errores en la estructura cromosómica mediante inversiones y translocaciones

Los trastornos hereditarios pueden surgir cuando los cromosomas se comportan de manera anormal durante la meiosis. Los trastornos cromosómicos se pueden dividir en dos categorías: anomalías en el número de cromosomas y reordenamientos estructurales cromosómicos. Debido a que incluso pequeños segmentos de cromosomas pueden abarcar muchos genes, los trastornos cromosómicos son característicamente dramáticos y a menudo fatales.

Identificación de Cromosomas

El aislamiento y observación microscópica de los cromosomas constituye la base de la citogenética y es el método principal por el cual los médicos detectan anomalías cromosómicas en humanos. Un cariotipo es el número y la aparición de cromosomas, e incluye su longitud, patrón de bandas y posición del centrómero. Para obtener una visión del cariotipo de un individuo, los citólogos fotografían los cromosomas y luego cortan y pegan cada cromosoma en una tabla, o cariograma, también conocido como ideograma (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\): Este cariotipo es de un humano femenino. Observe que los cromosomas homólogos son del mismo tamaño, y tienen las mismas posiciones de centrómero y patrones de bandas. Un varón humano tendría un par de cromosomas XY en lugar del par XX mostrado. (crédito: Andreas Blozer et al)

En una especie dada, los cromosomas se pueden identificar por su número, tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas. En un cariotipo humano, los autosomas o “cromosomas corporales” (todos los cromosomas no sexuales) generalmente se organizan en orden aproximado de tamaño desde el más grande (cromosoma 1) hasta el más pequeño (cromosoma 22). Los cromosomas X e Y no son autosomas. Sin embargo, el cromosoma 21 es en realidad más corto que el cromosoma 22. Esto fue descubierto tras el nombramiento del síndrome de Down como trisomía 21, reflejando cómo esta enfermedad resulta de poseer un cromosoma 21 extra (tres en total). Al no querer cambiar el nombre de esta importante enfermedad, el cromosoma 21 conservó su numeración, a pesar de describir el conjunto más corto de cromosomas. Los “brazos” cromosómicos que se proyectan desde cualquier extremo del centrómero pueden designarse como cortos o largos, dependiendo de sus longitudes relativas. El brazo corto se abrevia p (para “petite”), mientras que el brazo largo se abrevia q (porque sigue “p” alfabéticamente). Cada brazo es subdividido y denotado por un número. Mediante este sistema de nomenclatura, las ubicaciones en los cromosomas pueden describirse consistentemente en la literatura científica.

Conexión profesional: Los genetistas utilizan cariogramas para identificar aberraciones cromosómicas

Aunque Mendel es referido como el “padre de la genética moderna”, realizó sus experimentos con ninguna de las herramientas que los genetistas de hoy emplean rutinariamente. Una de esas técnicas citológicas poderosas es el cariotipo, un método en el que se pueden identificar rasgos caracterizados por anomalías cromosómicas a partir de una sola célula. Para observar el cariotipo de un individuo, las células de una persona (como los glóbulos blancos) se extraen primero de una muestra de sangre u otro tejido. En el laboratorio, las células aisladas son estimuladas para comenzar a dividirse activamente. Luego se aplica una sustancia química llamada colchicina a las células para detener los cromosomas condensados en metafase. Luego se hacen que las células se hinchen usando una solución hipotónica para que los cromosomas se separen. Finalmente, la muestra se conserva en un fijador y se aplica a un portaobjetos.

El genetista luego tiñe los cromosomas con uno de varios tintes para visualizar mejor los patrones de bandas distintos y reproducibles de cada par de cromosomas. Después de la tinción, los cromosomas se visualizan mediante microscopía de campo brillante. Una elección de manchas común es la tinción de Giemsa. La tinción de Giemsa da como resultado aproximadamente 400—800 bandas (de ADN fuertemente enrolladas y proteínas condensadas) dispuestas a lo largo de los 23 pares de cromosomas; un genetista experimentado puede identificar cada banda. Además de los patrones de bandas, los cromosomas se identifican aún más sobre la base del tamaño y la ubicación del centrómero. Para obtener la representación clásica del cariotipo en la que se alinean pares homólogos de cromosomas en orden numérico de mayor a menor, el genetista obtiene una imagen digital, identifica cada cromosoma y organiza manualmente los cromosomas en este patrón (Figura\(\PageIndex{1}\)).

En su forma más básica, el cariograma puede revelar anomalías genéticas en las que un individuo tiene demasiados o muy pocos cromosomas por célula. Ejemplos de ello son el Síndrome de Down, que se identifica por una tercera copia del cromosoma 21, y el Síndrome de Turner, que se caracteriza por la presencia de un solo cromosoma X en las mujeres en lugar de los dos normales. Los genetistas también pueden identificar grandes deleciones o inserciones de ADN. Por ejemplo, el síndrome de Jacobsen, que involucra rasgos faciales distintivos, así como defectos cardíacos y hemorrágicos, se identifica por una deleción en el cromosoma 11. Finalmente, el cariotipo puede identificar translocaciones, que ocurren cuando un segmento de material genético se rompe de un cromosoma y se vuelve a unir a otro cromosoma o a una parte diferente del mismo cromosoma. Las translocaciones están implicadas en ciertos cánceres, incluyendo la leucemia mielógena crónica.

Durante la vida de Mendel, la herencia fue un concepto abstracto que sólo podía inferirse realizando cruces y observando los rasgos expresados por la descendencia. Al observar un cariograma, los genetistas actuales en realidad pueden visualizar la composición cromosómica de un individuo para confirmar o predecir anomalías genéticas en la descendencia, incluso antes del nacimiento.

Trastornos en el número cromosómico

De todos los trastornos cromosómicos, las anomalías en el número de cromosomas son las más obviamente identificables a partir de un cariograma. Los trastornos del número de cromosomas incluyen la duplicación o pérdida de cromosomas completos, así como cambios en el número de conjuntos completos de cromosomas. Son causadas por la no disyunción, que ocurre cuando pares de cromosomas homólogos o cromátidas hermanas no logran separarse durante la meiosis. La sinapsis desalineada o incompleta, o una disfunción del aparato huso que facilita la migración cromosómica, puede causar no disyunción. El riesgo de no disyunción aumenta con la edad de los padres.

La no disyunción puede ocurrir durante la meiosis I o II, con resultados diferentes (Figura\(\PageIndex{2}\)). Si los cromosomas homólogos no logran separarse durante la meiosis I, el resultado son dos gametos que carecen de ese cromosoma en particular y dos gametos con dos copias del cromosoma. Si las cromátidas hermanas no logran separarse durante la meiosis II, el resultado es un gameto que carece de ese cromosoma, dos gametos normales con una copia del cromosoma y un gameto con dos copias del cromosoma.

Conexión de arte

Figura\(\PageIndex{2}\): La no disyunción ocurre cuando los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no logran separarse durante la meiosis, dando como resultado un número anormal de cromosomas. La no disyunción puede ocurrir durante la meiosis I o la meiosis II.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la no disyunción es cierta?

1. La no disyunción solo da como resultado gametos con cromosomas n+1 o n—1.
2. La no disyunción que ocurre durante la meiosis II da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
3. La no disyunción durante la meiosis I da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
4. La no disyunción siempre resulta en cuatro tipos diferentes de gametos.

Aneuploidía

Un individuo con el número apropiado de cromosomas para su especie se llama euploide; en humanos, la euploidía corresponde a 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales. Un individuo con un error en el número de cromosomas se describe como aneuploide, término que incluye monosomía (pérdida de un cromosoma) o trisomía (ganancia de un cromosoma extraño). Los cigotos humanos monosómicos que carecen de una sola copia de un autosoma invariablemente no logran desarrollarse hasta nacer porque carecen de genes esenciales. Esto subraya la importancia de la “dosificación génica” en humanos. La mayoría de las trisomías autosómicas tampoco logran desarrollarse hasta el nacimiento; sin embargo, las duplicaciones de algunos de los cromosomas más pequeños (13, 15, 18, 21 o 22) pueden resultar en crías que sobreviven de varias semanas a muchos años. Los individuos trisómicos sufren de un tipo diferente de desequilibrio genético: un exceso en la dosis génica. Los individuos con un cromosoma extra pueden sintetizar una abundancia de los productos génicos codificados por ese cromosoma. Esta dosis extra (150 por ciento) de genes específicos puede conducir a una serie de desafíos funcionales y a menudo impide el desarrollo. La trisomía más común entre los nacimientos viables es la del cromosoma 21, que corresponde al Síndrome de Down. Los individuos con este trastorno hereditario se caracterizan por estatura baja y dígitos atrofiados, distinciones faciales que incluyen un cráneo ancho y lengua grande, y retrasos significativos en el desarrollo. La incidencia del síndrome de Down se correlaciona con la edad materna; las mujeres mayores tienen más probabilidades de quedar embarazadas con fetos portadores del genotipo trisomía 21 (Figura\(\PageIndex{3}\)).

Figura\(\PageIndex{3}\): La incidencia de tener un feto con trisomía 21 aumenta dramáticamente con la edad materna.

Enlace al aprendizaje

Visualiza la adición de un cromosoma que conduce al síndrome de Down en esta videosimulación.

Poliploidía

Un individuo con más del número correcto de conjuntos de cromosomas (dos para especies diploides) se llama poliploide. Por ejemplo, la fertilización de un óvulo diploide anormal con un espermatozoide haploide normal produciría un cigoto triploide. Los animales poliploides son extremadamente raros, con solo algunos ejemplos entre los gusanos planos, crustáceos, anfibios, peces y lagartos. Los animales poliploides son estériles porque la meiosis no puede proceder normalmente y en su lugar produce principalmente células hijas aneuploides que no pueden producir cigotos viables. En raras ocasiones, los animales poliploides pueden reproducirse asexualmente por haplodiploidía, en la que un óvulo no fertilizado se divide mitóticamente para producir descendencia. En contraste, la poliploidía es muy común en el reino vegetal, y las plantas poliploides tienden a ser más grandes y robustas que los euploides de sus especies (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Figura\(\PageIndex{4}\): Como ocurre con muchas plantas poliploides, este azucena naranja triploide (Hemerocallis fulva) es particularmente grande y robusto, y cultiva flores con el triple del número de pétalos de sus homólogos diploides. (crédito: Steve Karg)

Nodisyunción de cromosomas sexuales en humanos

Los humanos muestran dramáticos efectos deletéreos con trisomías y monosomías autosómicas. Por lo tanto, puede parecer contradictorio que las hembras y los machos humanos puedan funcionar normalmente, a pesar de portar diferentes números del cromosoma X. Más que una ganancia o pérdida de autosomas, las variaciones en el número de cromosomas sexuales se asocian con efectos relativamente leves. En parte, esto ocurre debido a un proceso molecular llamado inactivación X. Temprano en el desarrollo, cuando los embriones de mamífero hembra constan de solo unos pocos miles de células (en relación con billones en el recién nacido), un cromosoma X en cada célula se inactiva condensándose fuertemente en una estructura quiescente (latente) llamada cuerpo Barr. La posibilidad de que un cromosoma X (derivado materna o paterno) se inactive en cada célula es aleatoria, pero una vez que se produce la inactivación, todas las células derivadas de esa tendrán el mismo cromosoma X inactivo o cuerpo Barr. Por este proceso, las hembras compensan su doble dosis genética del cromosoma X. En los gatos llamados “carey”, la inactivación embrionaria de X se observa como variegación de color (Figura\(\PageIndex{5}\)). Las hembras heterocigóticas para un gen de color de pelaje ligado al X expresarán uno de los dos colores de pelaje diferentes en diferentes regiones de su cuerpo, correspondientes a cualquier cromosoma X que esté inactivado en el progenitor de células embrionarias de esa región.

Figura\(\PageIndex{5}\): En gatos, el gen para el color del pelaje se localiza en el cromosoma X. En el desarrollo embrionario de gatos hembra, uno de los dos cromosomas X se inactiva aleatoriamente en cada célula, resultando en un patrón de carey si el gato tiene dos alelos diferentes para el color del pelaje. Los gatos machos, que tienen solo un cromosoma X, nunca exhiben un color de pelaje de carey. (crédito: Michael Bodega)

Un individuo portador de un número anormal de cromosomas X inactivará todos menos un cromosoma X en cada una de sus células. Sin embargo, incluso los cromosomas X inactivados continúan expresando algunos genes, y los cromosomas X deben reactivarse para la maduración adecuada de los ovarios femeninos. Como resultado, las anomalías del cromosoma X suelen estar asociadas con defectos mentales y físicos leves, así como esterilidad. Si el cromosoma X está completamente ausente, el individuo no se desarrollará en el útero.

Se han caracterizado varios errores en el número de cromosomas sexuales. Los individuos con tres cromosomas X, llamados triplo-X, son fenotípicamente femeninos pero expresan retrasos en el desarrollo y fertilidad reducida. El genotipo XXY, correspondiente a un tipo de síndrome de Klinefelter, corresponde a individuos fenotípicamente masculinos con testículos pequeños, senos agrandados y vello corporal reducido. Existen tipos más complejos de síndrome de Klinefelter en los que el individuo tiene hasta cinco cromosomas X. En todos los tipos, cada cromosoma X excepto uno sufre inactivación para compensar el exceso de dosis genética. Esto puede verse como varios cuerpos Barr en cada núcleo celular. El síndrome de Turner, caracterizado como un genotipo X0 (es decir, un solo cromosoma sexual), corresponde a un individuo fenotípicamente femenino con baja estatura, piel palmeada en la región del cuello, deficiencias auditivas y cardíacas y esterilidad.

Duplicaciones y supresiones

Además de la pérdida o ganancia de un cromosoma completo, un segmento cromosómico puede duplicarse o perderse. Las duplicaciones y deleciones suelen producir descendencia que sobrevive pero presenta anomalías físicas y mentales. Los segmentos cromosómicos duplicados pueden fusionarse con cromosomas existentes o pueden estar libres en el núcleo. Cri-du-Chat (del francés para “grito del gato”) es un síndrome asociado con anomalías del sistema nervioso y características físicas identificables que resultan de una deleción de la mayor parte de 5p (el brazo pequeño del cromosoma 5) (Figura\(\PageIndex{6}\)). Los infantes con este genotipo emiten un grito agudo característico en el que se basa el nombre del trastorno.

Figura\(\PageIndex{6}\): Este individuo con síndrome cri-du-chat se muestra a los dos, cuatro, nueve y 12 años de edad. (crédito: Paola Cerruti Mainardi)

Reordenamientos estructurales cromosómicos

Los citólogos han caracterizado numerosos reordenamientos estructurales en los cromosomas, pero las inversiones y translocaciones cromosómicas son las más comunes. Ambos se identifican durante la meiosis por el emparejamiento adaptativo de cromosomas reordenados con sus homólogos anteriores para mantener la alineación génica adecuada. Si los genes portados en dos homólogos no están orientados correctamente, un evento de recombinación podría resultar en la pérdida de genes de un cromosoma y la ganancia de genes en el otro. Esto produciría gametos aneuploides.

Inversión Cromosómica

Una inversión cromosómica es el desprendimiento, rotación de 180° y reinserción de parte de un cromosoma. Las inversiones pueden ocurrir en la naturaleza como resultado del cizallamiento mecánico, o por la acción de elementos transponibles (secuencias especiales de ADN capaces de facilitar el reordenamiento de segmentos cromosómicos con la ayuda de enzimas que cortan y pegan secuencias de ADN). A menos que alteren una secuencia génica, las inversiones solo cambian la orientación de los genes y es probable que tengan efectos más leves que los errores aneuploides. Sin embargo, la orientación génica alterada puede resultar en cambios funcionales debido a que los reguladores de la expresión génica podrían moverse fuera de posición con respecto a sus dianas, causando niveles aberrantes de productos génicos.

Una inversión puede ser pericéntrica e incluir el centrómero, o paracéntrico y ocurrir fuera del centrómero (). Una inversión pericéntrica asimétrica alrededor del centrómero puede cambiar las longitudes relativas de los brazos cromosómicos, haciendo que estas inversiones sean fácilmente identificables.

Figura\(\PageIndex{7}\): Las inversiones pericéntricas incluyen el centrómero, y las inversiones paracéntricas no. Una inversión pericéntrica puede cambiar las longitudes relativas de los brazos cromosómicos; una inversión paracéntrica no puede.

Cuando un cromosoma homólogo sufre una inversión pero el otro no, el individuo es descrito como un heterocigoto de inversión. Para mantener la sinapsis punto por punto durante la meiosis, un homólogo debe formar un asa y el otro homólogo debe moldear alrededor de él. Aunque esta topología puede asegurar que los genes estén correctamente alineados, también obliga a los homólogos a estirarse y puede asociarse con regiones de sinapsis imprecisa (Figura\(\PageIndex{8}\)).

Figura\(\PageIndex{8}\): Cuando un cromosoma sufre una inversión pero el otro no, un cromosoma debe formar un bucle invertido para retener la interacción punto por punto durante la sinapsis. Este emparejamiento de inversión es esencial para mantener la alineación génica durante la meiosis y permitir la recombinación.

Conexión evolutiva: La inversión del cromosoma 18

No todos los reordenamientos estructurales de los cromosomas producen individuos inviables, deteriorados o infértiles. En raras ocasiones, tal cambio puede resultar en la evolución de una nueva especie. De hecho, una inversión pericéntrica en el cromosoma 18 parece haber contribuido a la evolución de los humanos. Esta inversión no está presente en nuestros parientes genéticos más cercanos, los chimpancés. Los humanos y los chimpancés difieren citogenéticamente por inversiones pericéntricas en varios cromosomas y por la fusión de dos cromosomas separados en chimpancés que corresponden al cromosoma dos en humanos.

Se cree que la inversión pericéntrica del cromosoma 18 ocurrió en los primeros humanos después de su divergencia de un ancestro común con chimpancés hace aproximadamente cinco millones de años. Los investigadores que caracterizan esta inversión han sugerido que aproximadamente 19,000 bases nucleotídicas fueron duplicadas en 18p, y la región duplicada invertida y reinsertada en el cromosoma 18 de un humano ancestral.

Una comparación de genes humanos y de chimpancé en la región de esta inversión indica que dos genes, ROCK1 y USP14, que están adyacentes en el cromosoma 17 del chimpancé (que corresponde al cromosoma 18 humano) están ubicados más distantemente en el cromosoma 18 humano. Esto sugiere que uno de los puntos de ruptura de inversión ocurrió entre estos dos genes. Curiosamente, los humanos y los chimpancés expresan USP14 a distintos niveles en tipos celulares específicos, incluyendo células corticales y fibroblastos. Quizás la inversión del cromosoma 18 en un humano ancestral reposicionó genes específicos y restableció sus niveles de expresión de manera útil. Debido a que tanto ROCK1 como USP14 codifican enzimas celulares, un cambio en su expresión podría alterar la función celular. No se sabe cómo esta inversión contribuyó a la evolución de los homínidos, pero parece ser un factor significativo en la divergencia de los humanos de otros primates. ¹

Translocaciones

Una translocación ocurre cuando un segmento de un cromosoma se disocia y se vuelve a unir a un cromosoma diferente, no homólogo. Las translocaciones pueden ser benignas o tener efectos devastadores dependiendo de cómo se alteren las posiciones de los genes con respecto a las secuencias reguladoras. En particular, las translocaciones específicas se han asociado con varios cánceres y con esquizofrenia. Las translocaciones recíprocas resultan del intercambio de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas no homólogos de tal manera que no hay ganancia o pérdida de información genética (Figura\(\PageIndex{9}\)).

Figura\(\PageIndex{9}\): Una translocación recíproca ocurre cuando un segmento de ADN se transfiere de un cromosoma a otro, cromosoma no homólogo. (crédito: modificación del trabajo por National Human Genome Research/EEUU)

Resumen

El número, tamaño, forma y patrón de bandas de los cromosomas los hace fácilmente identificables en un cariograma y permite la evaluación de muchas anomalías cromosómicas. Los trastornos en el número de cromosomas, o aneuploidías, suelen ser letales para el embrión, aunque algunos genotipos trisómicos son viables. Debido a la inactivación de X, las aberraciones en los cromosomas sexuales suelen tener efectos fenotípicos más leves. Las aneuploidías también incluyen casos en los que los segmentos de un cromosoma se duplican o eliminan. Las estructuras cromosómicas también pueden reorganizarse, por ejemplo, mediante inversión o translocación. Ambas aberraciones pueden resultar en efectos fenotípicos problemáticos. Debido a que obligan a los cromosomas a asumir topologías antinaturales durante la meiosis, las inversiones y translocaciones a menudo se asocian con una fertilidad reducida debido a la probabilidad de no disyunción.

Conexiones de arte

Figura\(\PageIndex{2}\): ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la no disyunción es verdadera?

1. La no disyunción solo da como resultado gametos con cromosomas n+1 o n—1.
2. La no disyunción que ocurre durante la meiosis II da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
3. La no disyunción durante la meiosis I da como resultado un 50 por ciento de gametos normales.
4. La no disyunción siempre resulta en cuatro tipos diferentes de gametos.

Contestar

B.

Notas al pie

1. 1 Violaine Goidts et al., “Duplicación segmentaria asociada con la inversión específica humana del cromosoma 18: un ejemplo más del impacto de las duplicaciones segmentarias en la evolución del cariotipo y genoma en primates”, Human Genetics. 115 (2004) :116-122

Glosario

aneuploide

individuo con un error en el número de cromosomas; incluye deleciones y duplicaciones de segmentos cromosómicos

autosome

cualquiera de los cromosomas no sexuales

inversión cromosómica

desprendimiento, rotación de 180° y reinserción de un brazo cromosómico

euploide

individuo con el número apropiado de cromosomas para su especie

cariograma

imagen fotográfica de un cariotipo

cariotipo

número y apariencia de un individuo cromosomas; incluye el tamaño, los patrones de bandas y la posición del centrómero

monosomía

genotipo diploide en el que falta un cromosoma

no disyunción

fracaso de homólogos sinapsados para separarse completamente y migrar a polos separados durante la primera división celular de la meiosis

paracéntrico

inversión que ocurre fuera del centrómero

pericéntrico

inversión que implica el centrómero

poliploide

individuo con un número incorrecto de conjuntos de cromosomas

translocación

proceso mediante el cual un segmento de un cromosoma se disocia y se vuelve a unir a un cromosoma diferente no homólogo

trisomía

genotipo diploide en el que se duplica un cromosoma completo

X inactivación

condensación de cromosomas X en cuerpos de Barr durante el desarrollo embrionario en hembras para compensar la doble dosis genética