14.6: Reparación de ADN

Habilidades para Desarrollar

• Discutir los diferentes tipos de mutaciones en el ADN
• Explicar mecanismos de reparación del ADN

La replicación del ADN es un proceso altamente preciso, pero ocasionalmente pueden ocurrir errores, como una ADN polimerasa que inserta una base incorrecta. Los errores no corregidos a veces pueden llevar a consecuencias graves, como el cáncer. Los mecanismos de reparación corrigen los errores. En raras ocasiones, los errores no se corrigen, lo que lleva a mutaciones; en otros casos, las enzimas reparadoras están mutadas o defectuosas.

La mayoría de los errores durante la replicación del ADN son corregidos rápidamente por la ADN polimerasa mediante la corrección de la base que se acaba de agregar (Figura\(\PageIndex{1}\)). En la corrección de pruebas, el pol de ADN lee la base recién agregada antes de agregar la siguiente, por lo que se puede hacer una corrección. La polimerasa comprueba si la base recién agregada se ha emparejado correctamente con la base en la cadena molde. Si es la base correcta, se agrega el siguiente nucleótido. Si se ha agregado una base incorrecta, la enzima realiza un corte en el enlace fosfodiéster y libera el nucleótido equivocado. Esto se realiza por la acción exonucleasa del ADN pol III. Una vez que se haya eliminado el nucleótido incorrecto, se agregará de nuevo uno nuevo.

Figura\(\PageIndex{1}\): La corrección por ADN polimerasa corrige errores durante la replicación.

Algunos errores no se corrigen durante la replicación, sino que se corrigen una vez completada la replicación; este tipo de reparación se conoce como reparación de desajustes (Figura\(\PageIndex{2}\)). Las enzimas reconocen el nucleótido incorrectamente agregado y lo extirpan; este es luego reemplazado por la base correcta. Si esto permanece sin corregir, puede provocar daños más permanentes. ¿Cómo reconocen las enzimas reparadoras de desajustes cuál de las dos bases es la incorrecta? En E. coli, después de la replicación, la base nitrogenada adenina adquiere un grupo metilo; la cadena de ADN parental tendrá grupos metilo, mientras que la cadena recién sintetizada carece de ellos. Así, la ADN polimerasa es capaz de eliminar las bases incorporadas erróneamente de la cadena recién sintetizada, no metilada. En eucariotas, el mecanismo no se entiende muy bien, pero se cree que implica el reconocimiento de mellas no selladas en la nueva cadena, así como una asociación continua a corto plazo de algunas de las proteínas de replicación con la nueva cadena hija después de que se haya completado la replicación.

Figura\(\PageIndex{2}\): En la reparación de discordancias, la base agregada incorrectamente se detecta después de la replicación. Las proteínas reparadoras de desapareamientos detectan esta base y la eliminan de la cadena recién sintetizada por acción de nucleasa. El hueco ahora se llena con la base correctamente emparejada.

En otro tipo de mecanismo de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos, las enzimas reemplazan bases incorrectas haciendo un corte tanto en los extremos 3' como 5' de la base incorrecta (Figura\(\PageIndex{3}\)). El segmento de ADN se elimina y se reemplaza con los nucleótidos correctamente emparejados por la acción de ADN pol. Una vez rellenadas las bases, el hueco restante se sella con un enlace fosfodiéster catalizado por ADN ligasa. Este mecanismo de reparación se emplea a menudo cuando la exposición UV provoca la formación de dímeros de pirimidina.

Figura\(\PageIndex{3}\): La escisión de nucleótidos repara los dímeros de timina. Cuando se exponen a los rayos UV, las timinas adyacentes entre sí pueden formar dímeros de timina. En las células normales, se extirpan y se reemplazan.

Un ejemplo bien estudiado de errores que no se corrigen se observa en personas que padecen xerodermia pigmentosa (Figura\(\PageIndex{4}\)). Los individuos afectados tienen una piel altamente sensible a los rayos UV del sol. Cuando los individuos están expuestos a UV, se forman dímeros de pirimidina, especialmente los de la timina; las personas con xerodermia pigmentosa no son capaces de reparar el daño. Estos no se reparan por un defecto en las enzimas reparadoras de escisión de nucleótidos, mientras que en individuos normales, se extirpan los dímeros de timina y se corrige el defecto. Los dímeros de timina distorsionan la estructura de la doble hélice del ADN, y esto puede causar problemas durante la replicación del ADN. Las personas con xerodermia pigmentosa pueden tener un mayor riesgo de contraer cáncer de piel que aquellas que no tienen la afección.

Figura\(\PageIndex{4}\): La xerodermia pigmentosa es una afección en la que no se repara la dimerización de timina por exposición a UV. La exposición a la luz solar resulta en lesiones cutáneas. (crédito: James Halpern et al.)

Los errores durante la replicación del ADN no son la única razón por la que surgen mutaciones en el ADN. Las mutaciones, variaciones en la secuencia de nucleótidos de un genoma, también pueden ocurrir debido al daño al ADN. Dichas mutaciones pueden ser de dos tipos: inducidas o espontáneas. Las mutaciones inducidas son aquellas que resultan de una exposición a productos químicos, rayos UV, rayos X o algún otro agente ambiental. Las mutaciones espontáneas ocurren sin ninguna exposición a ningún agente ambiental; son el resultado de reacciones naturales que tienen lugar dentro del cuerpo.

Las mutaciones pueden tener una amplia gama de efectos. Algunas mutaciones no se expresan; estas se conocen como mutaciones silenciosas. Las mutaciones puntuales son aquellas mutaciones que afectan a un solo par de bases. Las mutaciones nucleotídicas más comunes son las sustituciones, en las que una base es reemplazada por otra. Estos pueden ser de dos tipos, ya sea transiciones o transversiones. La sustitución de transición se refiere a una purina o pirimidina que se reemplaza por una base del mismo tipo; por ejemplo, una purina como la adenina puede ser reemplazada por la purina guanina. Sustitución de transversión se refiere a una purina que es reemplazada por una pirimidina, o viceversa; por ejemplo, la citosina, una pirimidina, es reemplazada por adenina, una purina. Las mutaciones también pueden ser el resultado de la adición de una base, conocida como inserción, o la eliminación de una base, también conocida como deleción. En ocasiones, un trozo de ADN de un cromosoma puede ser translocado a otro cromosoma o a otra región del mismo cromosoma; esto también se conoce como translocación. Estos tipos de mutaciones se muestran en la Figura\(\PageIndex{5}\).

Figura\(\PageIndex{5}\): Las mutaciones pueden conducir a cambios en la secuencia proteica codificada por el ADN.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

Una mutación de desplazamiento de marco que da como resultado la inserción de tres nucleótidos suele ser menos dañina que una mutación que da como resultado la inserción de un nucleótido. ¿Por qué?

Responder

Si se agregan tres nucleótidos, se incorporará un aminoácido adicional a la cadena proteica, pero el marco de lectura no cambiará.

Se sabe que las mutaciones en los genes reparadores causan cáncer. Muchos genes reparadores mutados han sido implicados en ciertas formas de cáncer de páncreas, cáncer de colon y cáncer colorrectal. Las mutaciones pueden afectar tanto a las células somáticas como a las células germinales. Si muchas mutaciones se acumulan en una célula somática, pueden llevar a problemas como la división celular incontrolada observada en el cáncer. Si se produce una mutación en las células germinales, la mutación se transmitirá a la siguiente generación, como en el caso de la hemofilia y la xerodermia pigmentosa.

Resumen

La ADN polimerasa puede cometer errores al agregar nucleótidos. Edita el ADN mediante la corrección de cada base recién agregada. Las bases incorrectas se eliminan y reemplazan por la base correcta, y luego se agrega una nueva base. La mayoría de los errores se corrigen durante la replicación, aunque cuando esto no sucede, se emplea el mecanismo de reparación de desajustes. Las enzimas reparadoras de desapareamientos reconocen la base mal incorporada y la extraen del ADN, reemplazándola con la base correcta. En otro tipo de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos, se elimina la base incorrecta junto con algunas bases en el extremo 5' y 3', y estas se reemplazan copiando el molde con la ayuda de la ADN polimerasa. Los extremos del fragmento recién sintetizado se unen al resto del ADN mediante ADN ligasa, lo que crea un enlace fosfodiéster.

La mayoría de los errores se corrigen, y si no lo son, pueden resultar en una mutación definida como un cambio permanente en la secuencia de ADN. Las mutaciones pueden ser de muchos tipos, como sustitución, deleción, inserción y translocación. Las mutaciones en los genes reparadores pueden llevar a consecuencias graves como el cáncer. Las mutaciones pueden ser inducidas o pueden ocurrir espontáneamente.

Glosario

mutación inducida

mutación que resulta de la exposición a productos químicos o agentes ambientales

mutación

variación en la secuencia de nucleótidos de un genoma

reparación de desajustes

tipo de mecanismo de reparación en el que las bases no coincidentes se eliminan después de la replicación

reparación por escisión de nucleótidos

tipo de mecanismo de reparación del ADN en el que se elimina la base incorrecta, junto con algunos nucleótidos aguas arriba o aguas abajo

corrección

función de ADN pol en la que lee la base recién agregada antes de agregar la siguiente

mutación puntual

mutación que afecta a una sola base

mutación silenciosa

mutación que no se expresa

mutación espontánea

mutación que tiene lugar en las células como resultado de reacciones químicas que tienen lugar de forma natural sin exposición a ningún agente externo

sustitución de transición

cuando una purina es reemplazada por una purina o una pirimidina es reemplazada por otra pirimidina

sustitución de transversión

cuando una purina es reemplazada por una pirimidina o una pirimidina es reemplazada por una purina