17.5: Genómica y Proteómica

Habilidades para Desarrollar

• Explicar la biología de sistemas
• Describir un proteoma
• Definir la firma proteica

Las proteínas son los productos finales de los genes, que ayudan a realizar la función codificada por el gen. Las proteínas están compuestas por aminoácidos y juegan un papel importante en la célula. Todas las enzimas (excepto las ribozimas) son proteínas que actúan como catalizadores para afectar la velocidad de las reacciones. Las proteínas también son moléculas reguladoras, y algunas son hormonas. Las proteínas de transporte, como la hemoglobina, ayudan a transportar oxígeno a diversos órganos. Los anticuerpos que defienden contra partículas extrañas también son proteínas. En el estado enfermo, la función de la proteína puede verse alterada por cambios a nivel genético o por impacto directo en una proteína específica.

Un proteoma es el conjunto completo de proteínas producidas por un tipo celular. Los proteomas se pueden estudiar usando el conocimiento de genomas porque los genes codifican para ARNm y los ARNm codifican proteínas. Aunque el análisis de ARNm es un paso en la dirección correcta, no todos los ARNm se traducen en proteínas. El estudio de la función de los proteomas se llama proteómica. La proteómica complementa la genómica y es útil cuando los científicos quieren probar sus hipótesis que se basaban en genes. Aunque todas las células de un organismo multicelular tienen el mismo conjunto de genes, el conjunto de proteínas producidas en diferentes tejidos es diferente y depende de la expresión génica. Así, el genoma es constante, pero el proteoma varía y es dinámico dentro de un organismo. Además, los ARN se pueden empalmar alternativamente (cortar y pegar para crear nuevas combinaciones y nuevas proteínas) y muchas proteínas se modifican después de la traducción mediante procesos tales como escisión proteolítica, fosforilación, glicosilación y ubiquitinación. También hay interacciones proteína-proteína, que complican el estudio de los proteomas. Aunque el genoma proporciona un plano, la arquitectura final depende de varios factores que pueden cambiar la progresión de eventos que generan el proteoma.

La metabolómica está relacionada con la genómica y la proteómica. La metabolómica implica el estudio de metabolitos de moléculas pequeñas que se encuentran en un organismo. El metaboloma es el conjunto completo de metabolitos que están relacionados con la composición genética de un organismo. La metabolómica ofrece la oportunidad de comparar la composición genética y las características físicas, así como la composición genética y los factores ambientales. El objetivo de la investigación del metaboloma es identificar, cuantificar y catalogar todos los metabolitos que se encuentran en los tejidos y fluidos de los organismos vivos.

Técnicas Básicas en Análisis de Proteínas

El objetivo final de la proteómica es identificar o comparar las proteínas expresadas a partir de un genoma dado en condiciones específicas, estudiar las interacciones entre las proteínas y usar la información para predecir el comportamiento celular o desarrollar dianas farmacológicas. Así como el genoma se analiza utilizando la técnica básica de secuenciación del ADN, la proteómica requiere técnicas para el análisis de proteínas. La técnica básica para el análisis de proteínas, análoga a la secuenciación del ADN, es la espectrometría de masas. La espectrometría de masas se utiliza para identificar y determinar las características de una molécula. Los avances en espectrometría han permitido a los investigadores analizar muestras muy pequeñas de proteína. La cristalografía de rayos X, por ejemplo, permite a los científicos determinar la estructura tridimensional de un cristal de proteína con resolución atómica. Otra técnica de imagen de proteínas, la resonancia magnética nuclear (RMN), utiliza las propiedades magnéticas de los átomos para determinar la estructura tridimensional de las proteínas en solución acuosa. También se han utilizado microarrays de proteínas para estudiar las interacciones entre proteínas. Las adaptaciones a gran escala del cribado básico de dos híbridos (Figura\(\PageIndex{1}\)) han proporcionado la base para microarrays de proteínas. Los programas informáticos se utilizan para analizar la gran cantidad de datos generados para el análisis proteómico.

Los análisis a escala genómica y proteómica forman parte de la biología de sistemas. La biología de sistemas es el estudio de sistemas biológicos completos (genomas y proteomas) basados en interacciones dentro del sistema. El Instituto Europeo de Bioinformática y la Organización del Proteoma Humano (HUPO) están desarrollando y estableciendo herramientas efectivas para clasificar la enorme pila de datos de biología de sistemas. Debido a que las proteínas son los productos directos de los genes y reflejan la actividad a nivel genómico, es natural usar proteomas para comparar los perfiles proteicos de diferentes células para identificar proteínas y genes involucrados en procesos de enfermedad. La mayoría de los ensayos farmacéuticos se dirigen a proteínas. La información obtenida de la proteómica está siendo utilizada para identificar nuevos fármacos y comprender sus mecanismos de acción.

Figura\(\PageIndex{1}\): Se utiliza el cribado de dos híbridos para determinar si dos proteínas interactúan. En este método, un factor de transcripción se divide en un dominio de unión a ADN (BD) y un dominio activador (AD). El dominio de unión es capaz de unirse al promotor en ausencia del dominio activador, pero no activa la transcripción. Una proteína llamada cebo se une al BD, y una proteína llamada presa se une a la EA. La transcripción ocurre solo si la presa “atrapa” el cebo.

El desafío de las técnicas utilizadas para los análisis proteómicos es la dificultad para detectar pequeñas cantidades de proteínas. Aunque la espectrometría de masas es buena para detectar pequeñas cantidades de proteínas, las variaciones en la expresión de proteínas en estados enfermos pueden ser difíciles de discernir. Las proteínas son moléculas naturalmente inestables, lo que hace que el análisis proteómico sea mucho más difícil que el análisis genómico.

Proteómica del Cáncer

Se están estudiando los genomas y proteomas de pacientes que padecen enfermedades específicas para comprender las bases genéticas de la enfermedad. La enfermedad más destacada que se estudia con abordajes proteómicos es el cáncer. Se están utilizando enfoques proteómicos para mejorar el tamizaje y la detección temprana del cáncer; esto se logra mediante la identificación de proteínas cuya expresión se ve afectada por el proceso de la enfermedad. Una proteína individual se llama biomarcador, mientras que un conjunto de proteínas con niveles de expresión alterados se llama firma de proteína. Para que un biomarcador o firma proteica sea útil como candidato para el cribado temprano y la detección de un cáncer, debe ser secretado en fluidos corporales, como sudor, sangre u orina, de manera que se puedan realizar exámenes a gran escala de manera no invasiva. El problema actual con el uso de biomarcadores para la detección temprana del cáncer es la alta tasa de resultados falsos negativos. Un falso negativo es un resultado incorrecto de la prueba que debería haber sido positivo. En otras palabras, muchos casos de cáncer pasan desdetectados, lo que hace que los biomarcadores no sean confiables. Algunos ejemplos de biomarcadores proteicos utilizados en la detección del cáncer son CA-125 para el cáncer de ovario y PSA para el cáncer de próstata. Las firmas de proteínas pueden ser más confiables que los biomarcadores para detectar células cancerosas. La proteómica también se está utilizando para desarrollar planes de tratamiento individualizados, lo que implica la predicción de si un individuo responderá o no a medicamentos específicos y los efectos secundarios que pueda experimentar el individuo. La proteómica también se está utilizando para predecir la posibilidad de recurrencia de la enfermedad.

El Instituto Nacional del Cáncer ha desarrollado programas para mejorar la detección y tratamiento del cáncer. Las Tecnologías Proteómicas Clínicas para el Cáncer y la Red de Investigación de Detección Temprana son esfuerzos para identificar firmas de proteínas específicas para diferentes tipos de cáncer. El Programa de Proteómica Biomédica está diseñado para identificar firmas de proteínas y diseñar terapias efectivas para pacientes con cáncer.

Resumen

La proteómica es el estudio de todo el conjunto de proteínas expresadas por un tipo determinado de célula bajo ciertas condiciones ambientales. En un organismo multicelular, diferentes tipos de células tendrán diferentes proteomas, y estos variarán con los cambios en el ambiente. A diferencia de un genoma, un proteoma es dinámico y en constante flujo, lo que lo hace a la vez más complicado y más útil que el conocimiento de los genomas por sí solo.

Los enfoques proteómicos se basan en el análisis de proteínas; estas técnicas se actualizan constantemente. La proteómica se ha utilizado para estudiar diferentes tipos de cáncer. Se están utilizando diferentes biomarcadores y firmas de proteínas para analizar cada tipo de cáncer. El objetivo futuro es contar con un plan de tratamiento personalizado para cada individuo.

Glosario

biomarcador

proteína individual que se produce de manera única en un estado de enfermedad

falso negativo

resultado incorrecto de la prueba que debería haber sido positivo

metaboloma

conjunto completo de metabolitos que están relacionados con la composición genética de un organismo

metabolómica

estudio de metabolitos de moléculas pequeñas que se encuentran en un organismo

firma de proteínas

conjunto de proteínas expresadas de manera única en el estado de enfermedad

proteoma

conjunto completo de proteínas producidas por un tipo de célula

proteómica

estudio de la función de los proteomas

biología de sistemas

estudio de sistemas biológicos completos (genomas y proteomas) basados en interacciones dentro del sistema