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10.3C: Moléculas Reguladoras del Ciclo Celular

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    Objetivos de aprendizaje
    • Diferenciar entre las moléculas que regulan el ciclo celular

    Moléculas Reguladoras del Ciclo Celular

    Además de los puntos de control controlados internamente, existen dos grupos de moléculas intracelulares que regulan el ciclo celular. Estas moléculas reguladoras o bien promueven el progreso de la célula a la siguiente fase (regulación positiva) o detienen el ciclo (regulación negativa). Las moléculas reguladoras pueden actuar individualmente o pueden influir en la actividad o producción de otras proteínas reguladoras. Por lo tanto, la falla de un solo regulador puede no tener casi ningún efecto sobre el ciclo celular, especialmente si más de un mecanismo controla el mismo evento. Por el contrario, el efecto de un regulador deficiente o que no funciona puede ser amplio y posiblemente fatal para la célula si se ven afectados múltiples procesos.

    Regulación Positiva del Ciclo Celular

    Dos grupos de proteínas, llamadas ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (Cdk), son responsables del progreso de la célula a través de los diversos puntos de control. Los niveles de las cuatro proteínas ciclinas fluctúan a lo largo del ciclo celular en un patrón predecible. Los aumentos en la concentración de proteínas ciclinas son desencadenados por señales externas e internas. Después de que la célula pasa a la siguiente etapa del ciclo celular, se degradan las ciclinas que estuvieron activas en la etapa anterior.

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    Figura\(\PageIndex{1}\): Concentraciones de ciclina en puntos de control: Las concentraciones de proteínas ciclinas cambian a lo largo del ciclo celular. Existe una correlación directa entre la acumulación de ciclina y los tres puntos de control principales del ciclo celular. Además, tenga en cuenta la fuerte disminución de los niveles de ciclina después de cada punto de control (la transición entre las fases del ciclo celular) ya que la ciclina es degradada por las enzimas citoplásmicas.

    Las ciclinas regulan el ciclo celular solo cuando están fuertemente unidas a las Cdk. Para ser completamente activo, el complejo CDK/ciclina también debe ser fosforilado en localizaciones específicas. Como todas las quinasas, las Cdk son enzimas (quinasas) que fosforilan otras proteínas. La fosforilación activa la proteína cambiando su forma. Las proteínas fosforiladas por Cdk están involucradas en el avance de la célula a la siguiente fase. Los niveles de proteínas Cdk son relativamente estables a lo largo del ciclo celular; sin embargo, las concentraciones de ciclina fluctúan y determinan cuándo se forman los complejos CDK/ciclina. Las diferentes ciclinas y Cdk se unen en puntos específicos del ciclo celular y, por lo tanto, regulan diferentes puntos de control.

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    Figura\(\PageIndex{1}\): Activación de Cdk: Las quinasas dependientes de ciclina (Cdk) son proteínas quinasas que, cuando están completamente activadas, pueden fosforilar y activar otras proteínas que hacen avanzar el ciclo celular más allá de un punto de control. Para activarse completamente, una Cdk debe unirse a una proteína ciclina y luego ser fosforilada por otra quinasa.

    Si bien las ciclinas son las principales moléculas reguladoras que determinan el impulso hacia adelante del ciclo celular, existen varios otros mecanismos que afinan el progreso del ciclo con efectos negativos, en lugar de positivos. Estos mecanismos esencialmente bloquean la progresión del ciclo celular hasta que se resuelven condiciones problemáticas. Las moléculas que impiden la activación completa de Cdk se denominan inhibidores de Cdk. Muchas de estas moléculas inhibidoras monitorean directa o indirectamente un evento particular del ciclo celular. El bloqueo colocado en las Cdk por moléculas inhibidoras no se eliminará hasta que se complete el evento específico que se está monitoreando.

    Regulación negativa del ciclo celular

    El segundo grupo de moléculas reguladoras del ciclo celular son reguladores negativos. Los reguladores negativos detienen el ciclo celular. Recuerde que en la regulación positiva, las moléculas activas hacen que el ciclo avance.

    Las moléculas reguladoras negativas mejor entendidas son la proteína retinoblastoma (Rb), p53 y p21. Las proteínas de retinoblastoma son un grupo de proteínas supresoras de tumores comunes en muchas células. Gran parte de lo que se sabe sobre la regulación del ciclo celular proviene de investigaciones realizadas con células que han perdido el control regulatorio. Se descubrió que las tres proteínas reguladoras estaban dañadas o no funcionaban en células que habían comenzado a replicarse incontrolablemente (se volvieron cancerosas). En cada caso, la causa principal del progreso no comprobado a lo largo del ciclo celular fue una copia defectuosa de la proteína reguladora.

    Rb, p53 y p21 actúan principalmente en el punto de control G 1. p53 es una proteína multifuncional que tiene un gran impacto en el compromiso de la célula con la división; actúa cuando hay ADN dañado en las células que están siendo sometidas a los procesos preparatorios durante G 1. Si se detecta ADN dañado, p53 detiene el ciclo celular y recluta enzimas para reparar el ADN. Si el ADN no puede ser reparado, p53 puede desencadenar apoptosis (suicidio celular) para evitar la duplicación de cromosomas dañados. A medida que aumentan los niveles de p53, se desencadena la producción de p21. p21 impone la detención en el ciclo dictado por p53 al unirse e inhibir la actividad de los complejos CDK/ciclina. A medida que una célula se expone a más estrés, se acumulan niveles más altos de p53 y p21, lo que hace que sea menos probable que la célula se mueva a la fase S.

    Rb ejerce su influencia reguladora sobre otras proteínas reguladoras positivas. Rb monitorea el tamaño de celda. En el estado activo, desfosforilado, Rb se une a proteínas llamadas factores de transcripción, más comúnmente a E2F. Los factores de transcripción “activan” genes específicos, permitiendo la producción de proteínas codificadas por ese gen. Cuando Rb se une a E2F, se bloquea la producción de proteínas necesarias para la transición G 1/S. A medida que la célula aumenta de tamaño, Rb se fosforila lentamente hasta que se inactiva. Rb libera E2F, que ahora puede activar el gen que produce la proteína de transición y se elimina este bloque en particular. Para que la celda pase por cada uno de los puntos de control, todos los reguladores positivos deben estar “encendidos” y todos los reguladores negativos deben estar “apagados”.

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    Figura\(\PageIndex{1}\): Función de la Molécula Reguladora Rb: Rb detiene el ciclo celular al unirse a E2F. Rb libera su control sobre E2F en respuesta al crecimiento celular para avanzar en el ciclo celular.

    Puntos Clave

    • Dos grupos de proteínas, ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (Cdk), se encargan de promover el ciclo celular.
    • Las ciclinas regulan el ciclo celular solo cuando están unidas a Cdk; para estar completamente activas, el complejo CDK/ciclina debe ser fosforilado, lo que le permite fosforilar otras proteínas que avanzan en el ciclo celular.
    • Las moléculas reguladoras negativas (Rb, p53 y p21) actúan principalmente en el punto de control G 1 e impiden que la célula avance hacia la división hasta que se repara el ADN dañado.
    • p53 detiene el ciclo celular y recluta enzimas para reparar el ADN dañado; si el ADN no puede repararse, p53 desencadena la apoptosis para evitar la duplicación.
    • La producción de p21 es desencadenada por p53; p21 detiene el ciclo al unirse e inhibir la actividad del complejo CDK/ciclina.
    • Rb desfosforilado se une a E2F, lo que detiene el ciclo celular; cuando la célula crece, Rb se fosforila y libera E2F, lo que avanza el ciclo celular.

    Términos Clave

    • ciclina: cualquiera de un grupo de proteínas que regula el ciclo celular formando un complejo con quinasas
    • quinasa dependiente de ciclina: (CDK) un miembro de una familia de proteínas quinasas descubiertas por primera vez por su papel en la regulación del ciclo celular a través de la fosforilación
    • proteína retinoblastoma: (Rb) un grupo de proteínas supresoras de tumores que regulan el ciclo celular monitoreando el tamaño celular

    Contribuciones y Atribuciones

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