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14.3D: Replicación de Telómeros

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    Como la ADN polimerasa por sí sola no puede replicar los extremos de los cromosomas, la telomerasa ayuda en su replicación y previene la degradación cromosómica.

    Objetivos de aprendizaje
    • Describir el papel desempeñado por la telomerasa en la replicación de telómeros

    Puntos Clave

    • La ADN polimerasa no puede replicar y reparar moléculas de ADN en los extremos de los cromosomas lineales.
    • Los extremos de los cromosomas lineales, llamados telómeros, protegen a los genes de ser eliminados a medida que las células continúan dividiéndose.
    • La enzima telomerasa se une al extremo del cromosoma; se agregan bases complementarias al molde de ARN en el extremo 3' de la cadena de ADN.
    • Una vez que la cadena rezagada es alargada por la telomerasa, la ADN polimerasa puede agregar los nucleótidos complementarios a los extremos de los cromosomas y los telómeros finalmente se pueden replicar.
    • Las células que sufren división celular continúan teniendo sus telómeros acortados porque la mayoría de las células somáticas no producen telomerasa; el acortamiento de los telómeros se asocia con el envejecimiento.
    • La reactivación de telomerasa en ratones deficientes en telomerasa provoca la extensión de los telómeros; esto puede tener potencial para tratar enfermedades relacionadas con la edad en humanos.

    Términos Clave

    • telómero: cualquiera de las secuencias repetitivas de nucleótidos en cada extremo de un cromosoma eucariota, que protegen al cromosoma de la degradación
    • telomerasa: una enzima en células eucariotas que agrega una secuencia específica de ADN a los telómeros de los cromosomas después de que se dividen, dando estabilidad a los cromosomas a lo largo del tiempo

    El problema final de la replicación lineal del ADN

    Los cromosomas lineales tienen un problema final. Después de la replicación del ADN, cada hebra de ADN recién sintetizada es más corta en su extremo 5' que en el extremo 5' de la cadena de ADN parental. Esto produce un saliente 3' en un extremo (y solo un extremo) de cada cadena de ADN hija, de manera que los dos ADN hijos tienen sus sobresalientes 3' en extremos opuestos

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    Figura\(\PageIndex{1}\): El problema final del telómero: Un esquema simplificado de replicación del ADN donde el ADN parental (parte superior) se replica a partir de tres orígenes de replicación, produciendo tres burbujas de replicación (media) antes de dar lugar a dos ADN hijos (abajo). Las cadenas de ADN parentales son negras, las cadenas de ADN recién sintetizadas son azules y los cebadores de ARN son rojos. Todos los cebadores de ARN serán eliminados por RNasa H y FEN1, dejando huecos en las cadenas de ADN recién sintetizadas (no mostradas). La ADN polimerasa y la ligasa reemplazarán todos los cebadores de ARN con ADN excepto el cebador de ARN en los extremos 5' de cada hebra recién sintetizada (azul). Esto significa que cada hebra de ADN recién sintetizada es más corta en su extremo 5' que la cadena equivalente en el ADN parental.

    Cada cebador de ARN sintetizado durante la replicación puede eliminarse y reemplazarse con cadenas de ADN excepto el cebador de ARN en el extremo 5' de la cadena recién sintetizada. Esta pequeña sección de ARN solo puede ser removida, no reemplazada por ADN. Las enzimas RNasa H y FEN1 eliminan los cebadores de ARN, pero la ADN Polimerasa agregará nuevo ADN solo si la ADN Polimerasa tiene una cadena 5′ existente a ella (“detrás” de ella) para extenderse. Sin embargo, no hay más ADN en la dirección 5' después del cebador de ARN final, por lo que la polimerasa de ADN no puede reemplazar el ARN con ADN. Por lo tanto, ambas cadenas de ADN hijas tienen una cadena 5' incompleta con un saliente 3'.

    En ausencia de procesos celulares adicionales, las nucleasas digerirían estos voladizos 3′ monocatenarios. Cada ADN hija se volvería más corto que el ADN parental, y eventualmente se perdería ADN completo. Para evitar este acortamiento, los extremos de los cromosomas eucariotas lineales tienen estructuras especiales llamadas telómeros.

    Replicación de Telómeros

    Los extremos de los cromosomas lineales se conocen como telómeros: secuencias repetitivas que codifican para ningún gen en particular. Estos telómeros protegen los genes importantes de ser eliminados a medida que las células se dividen y a medida que las cadenas de ADN se acortan durante la replicación.

    En humanos, una secuencia de seis pares de bases, TTAGGG, se repite de 100 a 1000 veces. Después de cada ronda de replicación del ADN, algunas secuencias teloméricas se pierden en el extremo 5' de la cadena recién sintetizada en cada ADN hijo, pero debido a que estas son secuencias no codificantes, su pérdida no afecta negativamente a la célula. Sin embargo, incluso estas secuencias no son ilimitadas. Después de suficientes rondas de replicación, todas las repeticiones teloméricas se pierden y el ADN corre el riesgo de perder secuencias codificantes con rondas posteriores.

    El descubrimiento de la enzima telomerasa ayudó a comprender cómo se mantienen los extremos cromosómicos. La enzima telomerasa se une al extremo de un cromosoma y contiene una parte catalítica y un molde de ARN incorporado. La telomerasa agrega bases de ARN complementarias al extremo 3' de la cadena de ADN. Una vez que el extremo 3' de la plantilla de hebra retrasada es suficientemente alargado, la ADN polimerasa agrega los nucleótidos complementarios a los extremos de los cromosomas; así, los extremos de los cromosomas se replican.

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    Figura\(\PageIndex{1}\): La telomerasa es importante para mantener la integridad cromosómica: Los extremos de los cromosomas lineales se mantienen por la acción de la enzima telomerasa.

    Telomerasa y Envejecimiento

    La telomerasa es típicamente activa en células germinales y células madre adultas, pero no es activa en células somáticas adultas. Como resultado, la telomerasa no protege el ADN de las células somáticas adultas y sus telómeros se acortan continuamente a medida que se someten a rondas de división celular.

    En 2010, los científicos encontraron que la telomerasa puede revertir algunas afecciones relacionadas con la edad en ratones. Estos hallazgos pueden contribuir al futuro de la medicina regenerativa. En los estudios, los científicos utilizaron ratones deficientes en telomerasa con atrofia tisular, agotamiento de células madre, insuficiencia orgánica y respuestas deterioradas a lesiones tisulares. La reactivación de la telomerasa en estos ratones causó extensión de telómeros, redujo el daño del ADN, revirtió la neurodegeneración y mejoró la función de los testículos, bazo e intestinos. Así, la reactivación de los telómeros puede tener potencial para tratar enfermedades relacionadas con la edad en humanos.

    Contribuciones y Atribuciones

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