16.2: Regulación epigenética eucariota
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Los cambios epigenéticos pueden ayudar a determinar si los genes están activados o apagados y pueden influir en la producción de proteínas en ciertas células, asegurando que solo se produzcan las proteínas necesarias. Por ejemplo, las proteínas que promueven el crecimiento óseo no se producen en las células musculares. Los patrones de modificación del epigenoma varían entre individuos, diferentes tejidos dentro de un individuo e incluso diferentes células.
Regulación del acceso a los genes
El genoma humano codifica más de 20,000 genes, lo que significa que cada uno de los 23 pares de cromosomas humanos contiene miles de genes. El ADN en el núcleo de cada célula es precisamente enrollado, plegado y compactado en cromosomas para que encaje dentro de la membrana nuclear. También se organiza para que se pueda acceder a segmentos específicos según sea necesario por un tipo de celda específico.
El primer nivel de organización, o empaquetamiento, es el enrollamiento de cadenas de ADN alrededor de las proteínas histonas. Las histonas empaquetan y ordenan el ADN en unidades estructurales llamadas complejos de nucleosomas, que pueden controlar el acceso de las proteínas a las regiones del ADN (Figura\(\PageIndex{1}\) a). Bajo el microscopio electrónico, este enrollamiento de ADN alrededor de las proteínas histonas para formar nucleosomas parece pequeñas perlas en una cuerda (Figura\(\PageIndex{1}\) b). Estas perlas (proteínas histonas) pueden moverse a lo largo de la cadena (ADN) y cambiar la estructura de la molécula.
Si el ADN que codifica un gen específico se va a transcribir en ARN, los nucleosomas que rodean esa región del ADN pueden deslizarse hacia abajo del ADN para abrir esa región cromosómica específica y permitir que la maquinaria transcripcional (ARN polimerasa) inicie la transcripción. Los nucleosomas pueden moverse para abrir la estructura cromosómica para exponer un segmento de ADN, pero lo hacen de una manera muy controlada.
Las regiones abiertas activas de la cromatina se denominan eucromatina (Figura\(\PageIndex{2}\)). Las regiones del genoma que son transcripcionalmente activas son típicamente eucromáticas. Las regiones fuertemente heridas de la cromatina se llaman heterocromatina. Las regiones heterocromáticas del genoma son típicamente silenciadas y transcripcionalmente inactivas.
Modificaciones al ADN y a las histonas
La forma en que se mueven las proteínas histonas, y si el ADN está envuelto de manera holgada o apretada alrededor de ellas, depende de las señales que se encuentran tanto en las proteínas histonas como en el ADN. Estas señales son etiquetas químicas agregadas a las proteínas histonas y al ADN que indican a las histonas si una región cromosómica debe estar abierta o cerrada. Estas etiquetas no son permanentes, pero pueden agregarse o eliminarse según sea necesario. Son modificaciones químicas (grupos fosfato, metilo o acetilo) que se unen a aminoácidos específicos en la proteína o a los nucleótidos del ADN. Las etiquetas no alteran la secuencia de bases del ADN, pero sí alteran la fuerza con la que está el ADN alrededor de las proteínas histonas.
Este tipo de regulación génica se llama regulación epigenética. Epigenética significa “alrededor o por encima de la genética”. Los cambios que se producen en las proteínas histonas y en el ADN no alteran la secuencia de nucleótidos y no son permanentes. En cambio, estos cambios son temporales, aunque pueden y a menudo persisten a través de múltiples rondas de división celular. Alteran la estructura cromosómica (eucromatina abierta o heterocromatina cerrada) según sea necesario, pero no cambian la secuencia de bases dentro del ADN.
Un gen puede activarse o desactivarse dependiendo de la ubicación y modificaciones de las proteínas histonas y el ADN. Si se va a transcribir un gen, las proteínas histonas y el ADN se modifican rodeando la región cromosómica que codifica ese gen. Esto abre la región cromosómica (se vuelve eucromática) para permitir el acceso para que la ARN polimerasa y otras proteínas, llamadas factores de transcripción, se unan a la región promotora, ubicada justo aguas arriba del gen, e inicien la transcripción. Si un gen va a permanecer apagado, o silenciado, las proteínas histonas y el ADN tienen diferentes modificaciones que señalan una configuración cromosómica cerrada. En esta configuración cerrada (heterocromatina), la ARN polimerasa y los factores de transcripción no tienen acceso al ADN y la transcripción no puede ocurrir (Figura\(\PageIndex{2}\)).
Metilación del ADN
Un tipo común de modificación epigenómica se llama metilación. La metilación implica unir pequeñas moléculas llamadas grupos metilo, cada una compuesta por un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno, a nucleótidos de ADN o a los aminoácidos que componen las proteínas histonas.
Cuando el ADN está metilado, el grupo metilo se añade típicamente a los nucleótidos de citosina. Esto ocurre dentro de regiones muy específicas llamadas islas CpG. Se trata de tramos con alta frecuencia de pares de ADN de dinucleótidos de citosina y guanina (CG) que se encuentran en las regiones promotoras de los genes. Cuando existe esta configuración, el miembro citosina del par puede ser metilado (se agrega un grupo metilo). Esta modificación cambia la forma en que el ADN interactúa con las proteínas, incluyendo las proteínas histonas que controlan el acceso a la región. Cuando se agregan grupos metilo a un gen en particular, ese gen se apaga o se silencia, y no se produce ninguna proteína a partir de ese gen (Figura\(\PageIndex{3}\)).
Hipótesis del “Código de Histonas”
La hipótesis del código histona es la hipótesis de que la transcripción de un gen está regulada en parte por modificaciones hechas a las proteínas histonas, principalmente en sus extremos algo flojos (sus “colas”). Muchas de las modificaciones de la cola de histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de la histona como la estructura de la cromatina se correlacionan bien El concepto más importante en la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar la estructura de la cromatina activamente o para promover la transcripción.
El código de histonas tiene el potencial de ser masivamente complejo. Hay al menos 20 modificaciones que se hacen a las colas de histonas que han sido relativamente bien caracterizadas, y existe el potencial para muchas más que no hemos descubierto. Cada histona se puede modificar en múltiples aminoácidos, con múltiples modificaciones químicas diferentes. La información que se puede almacenar en el código de histonas empequeñece la cantidad que se almacena en el orden de las bases en el genoma humano.
Metilación de histonas
Una porción de la proteína histona conocida como cola de histona puede tener grupos metilo (CH 3) agregados a ella. Esta es la misma modificación que se hace a los nucleótidos de citosina en el ADN. El aminoácido específico en la cola de histona que se metila es muy importante para determinar si tensará o aflojará la estructura de la cromatina. La modificación de varios aminoácidos en la cola se correlaciona con la eucromatina y la transcripción activa, mientras que la modificación a otros aminoácidos se correlaciona con la heterocromatina y el silenciamiento génico. Debes saber que las histonas pueden estar metiladas, pero no podemos usar la metilación de histonas como predictor para la eucromatina o la heterocromatina.
Acetilación de histonas
Las colas de histonas también se pueden modificar mediante la adición de un grupo acetilo (este proceso se conoce como acetilación de histonas). Si recuerdas de la respiración celular, un grupo acetilo (como el que se encuentra en acetil-CoA) es una molécula de 2 carbonos. Cuando las colas de histonas están acetiladas, esto generalmente hace que las colas se aflojen alrededor del ADN, permitiendo que la cromatina se afloje (Figura\(\PageIndex{3}\)).
Otras modificaciones
Existen muchas otras modificaciones que se pueden hacer a las proteínas histonas además de la metilación y acetilación. Las colas de histonas pueden ser fosforiladas o ubiquitinadas (donde se une una pequeña proteína llamada ubiquitina). La fosforilación de histonas parece estar relacionada con la reparación del ADN. Se ha demostrado que la ubiquitinación está asociada tanto con la activación transcripcional como con la inactivación, dependiendo de la ubicación específica.
Cambios epigenéticos
Debido a que los errores en el proceso epigenético, como modificar el gen equivocado o no agregar un compuesto a un gen, pueden llevar a una actividad o inactividad anormal del gen, pueden causar trastornos genéticos. Se ha encontrado que afecciones como cánceres, trastornos metabólicos y trastornos degenerativos están relacionados con errores epigenéticos.
Las células cancerosas a menudo tienen regiones de ADN que muestran diferentes niveles de metilación en comparación con las células normales. Algunos genes están metilados y silenciados en células cancerosas, mientras que no están metilados y activos en células normales. Otros genes son activos en células cancerosas, pero inactivos en células normales. Cada cáncer específico en cada individuo específico puede mostrar diferentes patrones de metilación, aunque existen similitudes entre muchos tipos diferentes de cáncer.
Los científicos continúan explorando la relación entre el genoma y los compuestos químicos que lo modifican. En particular, están estudiando qué efecto tienen las modificaciones sobre la función génica, la producción de proteínas y la salud humana.
Referencias
A menos que se indique lo contrario, las imágenes de esta página están bajo licencia CC-BY 4.0 de OpenStax.
OpenStax, Conceptos de Biología. OpenStax CNX. mayo 18, 2016 http://cnx.org/contents/b3c1e1d2-839...9a8aafbdd@9.10