7.3: Procesos para la Aprobación de Medicamentos

Proceso IND para Biológicos - 21 CFR 312

La FDA regula los estudios clínicos en Estados Unidos, y los medicamentos y biológicos no aprobados deben realizarse bajo una Aplicación de Nuevos Medicamentos en Investigación (IND). El IND se actualiza continuamente con nuevos protocolos, datos de estudio e informes anuales. El IND para un biológico debe contener información administrativa, resultados de investigación preclínica, cualquier experiencia humana previa con el medicamento y el protocolo clínico. Es importante reiterar que el IND nunca es aprobado; más bien, está pendiente, activo, en espera o retención parcial. Para conocer más sobre el IND en productos biológicos, el OCTGT cuenta con un sitio web llamado OCTGT Learn. En el sitio, hay muchos videos y actividades para conocer más sobre el proceso de aprobación para productos biológicos, incluido este video sobre aprobaciones IND.

¡Explora!

Los productos biológicos aprobados se enumeran en el sitio web de la FDA aquí: Aprobado Biológicos. Mira alrededor del sitio — ¿hay alguna clase de biológicos que te sorprenda que el CBER regule?

Haga clic en “Aprobaciones Biológicas por Año”. ¿Cuántos BLA se aprobaron en todo el año pasado?

Encuentra un BLA de esta lista que te interese. Resumir la información del producto y los documentos de respaldo.

Enviar una BLA

Las solicitudes de licencia biológica (BLA) son la presentación formal de datos cuando las empresas buscan la aprobación para comercializar un producto biológico en los Estados Unidos. Los BLA para productos biológicos se someten a CBER y los BLA para proteínas bien caracterizadas se someten a CDER. Los BLA son como un NDA en el sentido de que deben proporcionar la información de eficacia y seguridad requerida para su aprobación para su uso en humanos; información administrativa, información CMC, estudios preclínicos y clínicos, y etiquetado. Existen dos tipos diferentes de BLA: BLA completos e independientes (351 (a)) presentados para la aprobación de un producto biológico originador, y BLA abreviados (351 (k)) presentados para la aprobación de un producto biosimilar. Los BLA están regulados bajo 21 CFR Parts 600-680. Los BLA deben contener información administrativa, la CMC, estudios preclínicos, datos clínicos y etiquetado

El Libro Púrpura

“En 2014, la FDA publicó el Libro Púrpura, una lista de todos los productos biológicos. El Libro Púrpura servirá como un recurso útil para ayudar a la industria farmacéutica a determinar la fecha más temprana en la que un producto biosimilar o intercambiable podría ser licenciado. Debido a que los productos biológicos biosimilares e intercambiables serán listados bajo el producto de referencia correspondiente, los usuarios también pueden ver fácilmente si existe un producto biosimilar o producto biológico intercambiable licenciado” (FDA.gov). Explore el libro morado, aquí: www.fda.gov/medicamentos/terapéutico-biológico-aplicaciones-bla/libro-púrpura-listas-licenciadosbiológico-productos-referencia-producto-exclusividad-y-biosimilaridad-o

Biosimilares y Ley BPCI

En 2010, el presidente Obama promulgó la Ley de Cuidado de Salud Asequible, que incluía la Ley de Competencia e Innovación de Precios Biológicos (Ley BPCI) -una enmienda a la Ley PHS - para crear una vía abreviada de licencia para productos que se demuestre que son 'biosimilares'. Los biosimilares son productos bioterapéuticos que son intercambiables (similares en cuanto a eficacia, seguridad y calidad) con el producto con licencia de la FDA. No son 'genéricos' en que no son copias exactas; la complejidad de los biológicos excluye la capacidad de que sean idénticos.

La FDA tiene un enfoque de varios pasos para la aprobación de medicamentos para biosimilares

1. Análisis estructural
2. Ensayos funcionales (ex. Bioensayos)
3. Datos animales (ex. Toxicología)
4. Estudios clínicos en humanos

La aprobación de una aplicación biosimilar no puede ocurrir hasta 12 años después de la fecha en que se licenció por primera vez el producto de referencia. Las patentes de productos biológicos comienzan a caducar en 2012, y rápidamente vimos aprobaciones para biosimilares. “El 6 de marzo de 2015, Zarxio obtuvo la primera aprobación de la FDA. [1][9] Zarxio de Sandoz es biosimilar al Neupogen de Amgen (filgrastim), que originalmente fue licenciado en 1991. Este es el primer producto que se aprueba bajo la Ley de Competencia e Innovación de Precios Biológicos de 2009 (Ley BPCI), la cual fue aprobada como parte de la Ley de Salud Asequible. Sin embargo, Zarxio fue aprobado como biosimilar, no como un producto intercambiable, señala la FDA. Además, en virtud de la Ley BPCI, sólo un biológico que haya sido aprobado como “intercambiable” podrá ser sustituido por el producto de referencia sin la intervención del proveedor de atención médica que prescribió el producto de referencia. La FDA dijo que su aprobación de Zarxio se basa en una revisión de evidencia que incluyó caracterización estructural y funcional, datos de estudios en animales, datos farmacocinéticos y farmacodinámicos humanos, datos de inmunogenicidad clínica y otros datos clínicos de seguridad y efectividad que demuestren que Zarxio es biosimilar a Neupogen”. (Wikipedia, Biosimilar, 2017).

Biosimilares aprobados por Estados Unidos

https://en.Wikipedia.org/wiki/Biosimilar

Fecha de aprobación biosimilar	Producto Biosimilar	Producto Original
6 de marzo de 2015 [20]	filgrastim-sndz/ Zarxio	filgrastim/ Neupogen
5 de abril de 2016 [21]	Infliximab-dyyb/Inflectra	Infliximab/Remicade
30 de agosto de 2016 [22]	Etanercept-szzs/Erelzi	Etanercept/Enbrel
septiembre 23, 2016 [23]	ADALIMUMAB-ATTO/AMJEvita	Adalimumab/Humira
21 de abril de 2017 [24]	Infliximab-Abda/Renflexis	Infliximab/Remicade
25 de agosto de 2017 [25]	Adalimumab-ADBM/Cyltezo	Adalimumab/Humira
septiembre 14, 2017 [26]	Bevacizumab-AWWB/MVASI	Bevacizumab/Avastin
diciembre 1, 2017 [27]	Trastuzumab-DKST/Ogivri	Trastuzumab/Herceptin
diciembre 13, 2017 [28]	Infliximab-QBTX/IXIFI	Infliximab/Remicade
15 de mayo de 2018 [29]	epoetina alfa-EPBX/retacrit	epoetina ALFA/Procrit
4 de junio de 2018 [30]	Pegfilgrastim-JMDB/Fulphila	Pegfilgrastim/Neulasta
28 de noviembre de 2018 [1]	Rituximab-ABBS/Truxima	Rituximab/Rituxan

Productos Biosimilares - Terminología

Para entender los productos biosimilares y su regulación, es necesario tener claros los términos utilizados para describir este tipo de productos. La FDA publicó recientemente una página web de actualización del consumidor en Biosimilares. Las siguientes son definiciones y explicaciones del sitio web de capacitación de los FDA sobre biosimilares.

• “Un medicamento genérico es bioequivalente a un medicamento de marca en forma de dosificación, seguridad y fuerza, vía de administración, calidad, características de rendimiento y uso previsto. Los medicamentos genéricos son químicamente idénticos al medicamento de marca. Como resultado, diferentes fabricantes pueden producir lo que son esencialmente copias exactas del producto de marca” (fda.gov).
• “Los productos biológicos son productos médicos que son moléculas más grandes y complejas que las drogas, y por lo tanto son más difíciles de caracterizar. Muchos de estos productos se producen en un sistema vivo, como un microorganismo o célula vegetal o animal. La naturaleza de los productos biológicos crea desafíos únicos que no existen en los medicamentos de moléculas pequeñas. Hay muchos tipos de productos biológicos”.
• “Un producto de referencia es un producto biológico aprobado por la FDA bajo la Ley de Servicios de Salud Pública basado en un complemento completo de datos específicos del producto, incluidos datos no clínicos y clínicos. Un producto biosimilar se aprueba con base en una demostración de que es altamente similar y no tiene diferencias clínicamente significativas en cuanto a la seguridad, pureza y potencia (seguridad y efectividad) del producto de referencia” (fda.gov).
• “Un producto biosimilar es un producto biológico que es muy parecido al producto de referencia con diferencias menores en componentes clínicamente inactivos. No tiene diferencias clínicamente significativas en seguridad y efectividad con respecto al producto de referencia. Los productos biosimilares tendrán algunas diferencias con respecto al producto de referencia debido a la complejidad y variabilidad inherente de los productos biológicos. Sin embargo, estas diferencias no deben dar como resultado diferencias clínicamente significativas en cuanto a seguridad, pureza y potencia (seguridad y efectividad) en comparación con el producto de referencia” (fda.gov).

¡Pon a prueba tus conocimientos!

Revisa este curso de la FDA sobre Biosimilares. Puede hacer clic en el enlace del seminario web y también descargar las diapositivas: https://www.accessdata.fda.gov/cder/bio/course/framework/index.html

1. En sus propias palabras, defina un producto biosimilar y un producto de referencia.
2. ¿Cuál es la diferencia entre un medicamento genérico y un biosimilar?
3. ¿En qué año se aprobaron biosimilares para marcar en EU?
4. ¿Qué es la Ley BPCI y por qué es importante para los biosimilares?
5. Verdadero o Falso: Para aprobar biosimilares, la FDA requiere que las empresas establezcan de manera independiente la seguridad y efectividad para el biosimilar.
6. Verdadero/Falso: Las ligeras diferencias entre los productos biosimilares y de referencia están bien y se esperan.

Complejidad de la Manufactura Biosimilar

Existe una variabilidad inherente como los productos biológicos, y es importante garantizar que la variación lote a lote sea mínima y no tenga ningún efecto sobre la seguridad y la eficacia. Un pequeño cambio en la producción puede tener un efecto significativo en el producto. Por lo tanto, es importante comprender esta variabilidad para mantener la calidad, la potencia, la seguridad y la eficacia del producto. El grado de variabilidad debe caracterizarse y controlarse dentro de las especificaciones para asegurar la consistencia lote a lote. Esta variabilidad se ve limitada al probar el material en proceso y el producto final para garantizar que los atributos de calidad importantes del producto se mantengan dentro de un rango esperado. Según la FDA, los atributos críticos de calidad son propiedades físicas, químicas, biológicas o microbiológicas o características de un producto que definen la función del producto y pueden afectar la seguridad y eficacia.

Aquí hay algunos términos de especificación relevantes para familiarizarse con:

1. Variabilidad Aceptable: Algún grado de variabilidad es aceptable si el uso previsto no se ve afectado por esta variabilidad.
2. Controles de variabilidad: La variabilidad se controla estrechamente mediante la comprensión, el monitoreo y la validación del proceso de fabricación y se evalúa mediante las especificaciones de liberación de lote.
3. Especificación definida: Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados, que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas descritas (fda.gov).
4. Criterios de Especificación: Las especificaciones establecen el conjunto de criterios a los que una sustancia farmacológica, producto farmacológico o materiales en otras etapas del fabricante del producto biológico deben ajustarse para ser considerados aceptables para su uso previsto.
5. Especificación de liberación de lote: Las especificaciones de liberación de lote son estándares de calidad propuestos y justificados por el fabricante y aprobados por la FDA como condiciones de aprobación para garantizar que el producto sea seguro y efectivo durante su vida útil.

Vía de aprobación abreviada

Un producto biosimilar puede ser aprobado en base al conocimiento existente sobre los productos de referencia, incluida la seguridad y efectividad del producto de referencia. El objetivo de la aprobación es demostrar que es biosimilar a un producto de referencia y permite que los productos se fabriquen más rápido y a un costo menor que otros biológicos sin tener que repetir estudios clínicos en humanos. El aspecto importante de la vía de aprobación abreviada es una caracterización analítica robusta del producto, que debe demostrar a través de pruebas estructurales y funcionales que el producto es biosimilar al producto de referencia. Todos los requisitos generales establecidos para un producto biológico se aplican a un producto biosimilar incluyendo una CMC integral además de seguir las regulaciones CGMP. Aunque esta vía abreviada ofrece una línea de tiempo más corta para la aprobación del producto biosimilar, este producto aún debe cumplir con los mismos estándares de fabricación que un producto biológico. La FDA tiene un enfoque riguroso y basado en la ciencia para el desarrollo y aprobación de productos biosimilares.

Caracterización de un Biosimilar

1. Estudios Analíticos
2. Estudios en animales
3. Estudios clínicos de PK/PD
4. Evaluación de la inmunogenicidad clínica
5. Estudios Clínicos Adicionales

Hay un punto importante a tener en cuenta sobre cualquier diferencia que surja. La incertidumbre residual sobre la biosimilitud es un concepto relacionado con las diferencias observadas entre el producto biosimilar propuesto y el producto de referencia, y si esas diferencias podrían afectar la seguridad, pureza o potencia (seguridad y efectividad). Cuando se identifican las diferencias, éstas deben ser evaluadas para determinar el impacto potencial. Cualquier impacto potencial de las diferencias en seguridad, pureza o potencia (seguridad y efectividad) debe ser abordado y respaldado por datos e información apropiados. Si existe alguna incertidumbre de biosimilitud del producto con el estándar de referencia después de completar estudios analíticos, animales y PK/PD y la evaluación de inmunogenicidad, el fabricante puede tener que realizar datos clínicos adicionales para abordar esta incertidumbre. La FDA utiliza los datos en su totalidad en una evaluación basada en riesgos para aprobar el producto.