14.7: Estrategias actuales para el descubrimiento de antimicrobianos

Objetivos de aprendizaje

• Describir los métodos y estrategias utilizados para el descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos.

Con la continua evolución y propagación de la resistencia a los antimicrobianos, y ahora la identificación de patógenos bacterianos panresistentes, la búsqueda de nuevos antimicrobianos es esencial para prevenir la era postantibiótica. Aunque el desarrollo de derivados semisintéticos más efectivos es una estrategia, la resistencia a ellos se desarrolla rápidamente debido a que los patógenos bacterianos ya son resistentes a fármacos de generación temprana en la familia y pueden mutar fácilmente y desarrollar resistencia a los nuevos fármacos semisintéticos. Hoy en día, los científicos continúan buscando nuevos compuestos antimicrobianos y explorando nuevas vías de descubrimiento y síntesis de antimicrobianos. Verifican gran cantidad de suelos y productos microbianos para determinar la actividad antimicrobiana mediante el uso de métodos de cribado de alto rendimiento, que utilizan la automatización para probar grandes cantidades de muestras simultáneamente. El reciente desarrollo del iChip ¹ permite a los investigadores investigar las capacidades de producción de antimicrobianos de los microbios del suelo que son difíciles de cultivar mediante técnicas de cultivo estándar en el laboratorio. En lugar de cultivar los microbios en el laboratorio, se cultivan en su sitio, justo en el suelo. El uso del iCHIP ha resultado en el descubrimiento de teixobactina, un nuevo antimicrobiano del monte Ararat, Turquía. La teixobactina se dirige a dos etapas distintas en la síntesis de la pared celular grampositiva y para las cuales la resistencia antimicrobiana parece no haber evolucionado aún.

Aunque los suelos han sido ampliamente examinados, otros nichos ambientales no han sido probados tan completamente. Dado que el 70% de la tierra está cubierta de agua, los ambientes marinos podrían extraerse más completamente por la presencia de microbios productores de antimicrobianos. Además, los investigadores están utilizando la química combinatoria, un método para elaborar un gran número de compuestos relacionados a partir de precursores simples, y probarlos para determinar su actividad antimicrobiana. Una estrategia adicional que debe explorarse más a fondo es el desarrollo de compuestos que inhiban los mecanismos de resistencia y restauren la actividad de fármacos más antiguos, como la estrategia descrita anteriormente para inhibidores de β-lactamasas como el ácido clavulánico. Finalmente, desarrollar inhibidores de la producción y función del factor de virulencia podría ser una vía muy importante. Si bien esta estrategia no sería directamente antibacteriana, los fármacos que ralentizan la progresión de una infección podrían proporcionar una ventaja para el sistema inmunológico y podrían usarse con éxito en combinación con medicamentos antimicrobianos.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

¿Cuáles son las nuevas fuentes y estrategias para desarrollar medicamentos para combatir las enfermedades infecciosas?

El (¿Libre?) Mercado de Nuevos Antimicrobianos

Solía haber muchos medicamentos antimicrobianos en el mercado para tratar enfermedades infecciosas. Sin embargo, la propagación de la resistencia antimicrobiana ha creado la necesidad de nuevos antibióticos para reemplazar a aquellos que ya no son tan efectivos como antes. Desafortunadamente, las compañías farmacéuticas no están particularmente motivadas para cubrir esta necesidad. A partir de 2009, todas las compañías farmacéuticas menos cinco se habían alejado del desarrollo de medicamentos antimicrobianos. ² Como resultado, el número de aprobaciones de la FDA de nuevos antimicrobianos ha disminuido drásticamente en las últimas décadas (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Dado que la demanda suele incentivar la oferta, cabría esperar que las compañías farmacéuticas se apresuraran a volver al negocio de desarrollar nuevos antibióticos. Pero desarrollar nuevos medicamentos es un proceso largo y requiere grandes inversiones en investigación y desarrollo. Por lo general, las compañías farmacéuticas pueden obtener un mayor retorno de su inversión al desarrollar productos para enfermedades crónicas no microbianas como la diabetes; dichos medicamentos deben tomarse de por vida y, por lo tanto, generar más ingresos a largo plazo que un antibiótico que haga su trabajo en una semana o dos. Pero, ¿qué pasará cuando medicamentos como la vancomicina, un superantimicrobiano reservado para su uso como último recurso, comiencen a perder su efectividad contra cada vez más superbacterias farmacorresistentes? ¿Las compañías farmacéuticas esperarán hasta que todos los antibióticos se hayan vuelto inútiles antes de comenzar a buscar otros nuevos?

Recientemente, se ha sugerido que las grandes compañías farmacéuticas deben recibir incentivos económicos para perseguir dicha investigación. En septiembre de 2014, la Casa Blanca dio a conocer una orden ejecutiva titulada “Combatir las bacterias resistentes a los antibióticos”, en la que se exhorta a diversas agencias gubernamentales y al sector privado a trabajar juntos para “acelerar la investigación básica y aplicada y el desarrollo de nuevos antimicrobianos, otras terapias y vacunas”. ³ Como resultado, a partir de marzo de 2015, el presupuesto propuesto por el presidente Obama para el ejercicio fiscal 2016 duplicó la cantidad de fondos federales a 1.2 mil millones de dólares para “combatir y prevenir la resistencia a los antibióticos”, que incluye dinero para investigación y desarrollo antimicrobianos. ⁴ También se han hecho sugerencias similares a escala global. En diciembre de 2014, se publicó un informe presidido por el ex economista de Goldman Sachs Jim O'Neill en The Review on Antimicrobial Resistance. ⁵

Estos desarrollos reflejan la creciente creencia de que las compañías farmacéuticas con fines de lucro deben ser subsidiadas para fomentar el desarrollo de nuevos antimicrobianos. Pero algunos se preguntan si el desarrollo farmacéutico debe estar motivado por el beneficio en absoluto. Dado que millones de vidas pueden colgarse de una balanza, algunos podrían argumentar que las compañías farmacéuticas tienen la obligación ética de dedicar sus esfuerzos de investigación y desarrollo a los medicamentos de alta utilidad, a diferencia de los altamente rentables. Sin embargo, esta obligación entra en conflicto con los objetivos fundamentales de una empresa con fines de lucro. ¿Son suficientes los subsidios gubernamentales para garantizar que las compañías farmacéuticas hagan del interés público una prioridad, o los organismos gubernamentales deberían asumir la responsabilidad de desarrollar medicamentos críticos que puedan tener poco o ningún retorno de la inversión?

Figura\(\PageIndex{1}\): En las últimas décadas, las aprobaciones de nuevos antimicrobianos por parte de la FDA han disminuido constantemente. En el quinquenio 1983—1987, se aprobaron 16 nuevos medicamentos antimicrobianos, en comparación con solo dos de 2008—2012.

Enlace al aprendizaje

Para examinar más a fondo el alcance del problema, vea este video.

Para obtener más información sobre la historia del descubrimiento de medicamentos antimicrobianos, visite el sitio de aprendizaje sobre resistencia antimicrobiana de la Universidad Estatal de Michigan.

Conceptos clave y resumen

• La investigación actual sobre el desarrollo de medicamentos antimicrobianos implica el uso de tecnologías de cribado de alto rendimiento y química combinatoria.
• Se están desarrollando nuevas tecnologías para descubrir nuevos antibióticos a partir de microorganismos del suelo que no pueden ser cultivados por métodos estándar de laboratorio.
• Las estrategias adicionales incluyen la búsqueda de antibióticos de fuentes distintas del suelo, la identificación de nuevas dianas antibacterianas, el uso de la química combinatoria para desarrollar nuevos fármacos, el desarrollo de fármacos que inhiben los mecanismos de resistencia y el desarrollo de fármacos que se dirigen a factores de virulencia y mantienen las infecciones bajo control

Notas al pie

1. 1 L. Losee et al. “Un nuevo antibiótico mata patógenos sin resistencia detectable”. Naturaleza 517 núm. 7535 (2015) :455—459.
2. 2 H.W. Boucher et al. “Malos bichos, sin drogas: ¡sin ESKAPE! Una actualización de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América”. Enfermedades Infecciosas Clínicas 48 núm. 1 (2009) :1—12.
3. 3 La Casa Blanca. Plan Nacional de Acción para Combatir Bacterias Resistentes a Antibióticos Washington, DC: La Casa Blanca, 2015.
4. 4 Casa Blanca Oficina del Secretario de Prensa. “Hoja informativa: La administración Obama publica Plan de Acción Nacional para Combatir las Bacterias Resistentes a Antibióticos”. 27 de marzo de 2015. https://www.whitehouse.gov/the-press...lan-combat-ant
5. 5 Revisión sobre Resistencia Antimicrobiana. http://amr-review.org. Accedido el 1 de junio de 2016.