18.2: Antígenos, células presentadoras de antígeno y complejos mayores de histocompatibilidad

Objetivos de aprendizaje

• Identificar células que expresan moléculas MHC I y/o MHC II y describir las estructuras y ubicación celular de las moléculas MHC I y MHC II
• Identificar las células que son células presentadoras de antígeno
• Describir el proceso de procesamiento y presentación de antígenos con MHC I y MHC II

Como se discutió en las Defensas celulares, las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) se expresan en la superficie de las células sanas, identificándolas como células normales y “auto” a células asesinas naturales (NK). Las moléculas del MHC también juegan un papel importante en la presentación de antígenos extraños, lo que es un paso crítico en la activación de las células T y, por lo tanto, un mecanismo importante del sistema inmune adaptativo.

Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es una colección de genes que codifican moléculas MHC que se encuentran en la superficie de todas las células nucleadas del cuerpo. En los seres humanos, los genes MHC también se conocen como genes de antígeno leucocitario humano (HLA). Los glóbulos rojos maduros, que carecen de núcleo, son las únicas células que no expresan moléculas del MHC en su superficie.

Hay dos clases de moléculas MHC involucradas en la inmunidad adaptativa, MHC I y MHC II (Figura\(\PageIndex{1}\)). Las moléculas del MHC I se encuentran en todas las células nucleadas; presentan autoantígenos normales así como patógenos anormales o no propios a las células T efectoras involucradas en la inmunidad celular. Por el contrario, las moléculas del MHC II solo se encuentran en macrófagos, células dendríticas y células B; presentan antígenos anormales o no autopatógenos para la activación inicial de las células T.

Ambos tipos de moléculas MHC son glicoproteínas transmembrana que se ensamblan como dímeros en la membrana citoplásmica de las células, pero sus estructuras son bastante diferentes. Las moléculas del MHC I están compuestas por una cadena de proteína α más larga acoplada con una proteína β ₂ microglobulina más pequeña, y solo la cadena α abarca la membrana citoplásmica. La cadena α de la molécula MHC I se pliega en tres dominios separados: α ₁, α ₂ y α ₃. Las moléculas del MHC II están compuestas por dos cadenas proteicas (una cadena α y una β) que son aproximadamente similares en longitud. Ambas cadenas de la molécula MHC II poseen porciones que abarcan la membrana plasmática, y cada cadena se pliega en dos dominios separados: α ₁ y α ₂, y β ₁ y β ₂. Para presentar antígenos anormales o no propios a las células T, las moléculas del MHC tienen una hendidura que sirve como sitio de unión al antígeno cerca de la porción “superior” (o más externa) del dímero MHC-I o MHC-II. Para el MHC I, la hendidura de unión a antígeno está formada por los dominios α ₁ y α ₂, mientras que para el MHC II, la hendidura está formada por los dominios α ₁ y β ₁ (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\): El MHC I se encuentra en todas las células del cuerpo nucleado, y el MHC II se encuentra en macrófagos, células dendríticas y células B (junto con MHC I). La hendidura de unión a antígeno del MHC I está formada por los dominios α ₁ y α ₂. La hendidura de unión a antígeno del MHC II está formada por los dominios α ₁ y β ₁.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

Comparar las estructuras de las moléculas MHC I y MHC II.

Células presentadoras de antígeno (CPA)

Todas las células nucleadas del cuerpo tienen mecanismos para procesar y presentar antígenos en asociación con moléculas del MHC. Esto señala al sistema inmune, indicando si la célula es normal y sana o está infectada con un patógeno intracelular. Sin embargo, solo los macrófagos, las células dendríticas y las células B tienen la capacidad de presentar antígenos específicamente con el propósito de activar las células T; por esta razón, estos tipos de células a veces se denominan células presentadoras de antígeno (APC).

Si bien todos los APCs juegan un papel similar en la inmunidad adaptativa, hay algunas diferencias importantes a considerar. Los macrófagos y las células dendríticas son fagocitos que ingieren y matan patógenos que penetran en las barreras de primera línea (es decir, piel y membranas mucosas). Las células B, por otro lado, no funcionan como fagocitos sino que desempeñan un papel primordial en la producción y secreción de anticuerpos. Además, mientras que los macrófagos y las células dendríticas reconocen patógenos a través de interacciones de receptores no específicos (por ejemplo, PAMP, receptores tipo Toll y receptores para opsonizar complemento o anticuerpo), las células B interactúan con patógenos extraños o sus antígenos libres usando inmunoglobulina específica de antígeno como receptores (IgD e IgM monoméricos). Cuando los receptores de inmunoglobulina se unen a un antígeno, la célula B internaliza el antígeno por endocitosis antes de procesar y presentar el antígeno a las células T.

Presentación de antígeno con moléculas MHC II

Las moléculas del MHC II solo se encuentran en la superficie de las APCs. Los macrófagos y las células dendríticas utilizan mecanismos similares para el procesamiento y presentación de antígenos y sus epítopos en asociación con MHC II; las células B utilizan mecanismos algo diferentes que se describirán más adelante en Linfocitos B e Inmunidad Humoral. Por ahora, nos centraremos en los pasos del proceso en lo que respecta a las células dendríticas.

Después de que una célula dendrítica reconoce y se une a una célula patógena, el patógeno es internalizado por fagocitosis e inicialmente está contenido dentro de un fagosoma. Los lisosomas que contienen enzimas antimicrobianas y químicos se fusionan con el fagosoma para crear un fagolisosoma, donde comienza la degradación del patógeno para el procesamiento de antígenos. Las proteasas (degradantes de proteínas) son especialmente importantes en el procesamiento de antígenos porque solo los epítopos de antígeno proteico son presentados a las células T por el MHC II (Figura\(\PageIndex{2}\)).

Las CPA no presentan todos los epítopos posibles a las células T; solo se presenta una selección de los epítopos más antigénicos o inmunodominantes. El mecanismo por el cual los epítopos son seleccionados para su procesamiento y presentación por una APC es complicado y no se entiende bien; sin embargo, una vez que se han procesado los epítopos más antigénicos, inmunodominantes, se asocian dentro de la hendidura de unión al antígeno de las moléculas del MHC II y se translocan a la superficie celular de la célula dendrítica para su presentación a células T.

Figura\(\PageIndex{2}\): Una célula dendrítica fagocita una célula bacteriana y la lleva a un fagosoma. Los lisosomas se fusionan con el fagosoma para crear un fagolisosoma, donde los químicos antimicrobianos y las enzimas degradan la célula bacteriana. Las proteasas procesan antígenos bacterianos, y los epítopos más antigénicos se seleccionan y presentan en la superficie celular junto con moléculas del MHC II. Las células T reconocen los antígenos presentados y así se activan.

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

1. ¿Cuáles son los tres tipos de APCs?
2. ¿Qué papel juegan las moléculas del MHC II en la presentación de antígenos?
3. ¿Cuál es el papel de la presentación de antígenos en la inmunidad adaptativa?

Presentación de antígeno con moléculas MHC I

Las moléculas del MHC I, que se encuentran en todas las células normales, sanas y nucleadas, señalan al sistema inmune que la célula es una célula “propia” normal. En una célula sana, las proteínas que normalmente se encuentran en el citoplasma son degradadas por proteasomas (complejos enzimáticos responsables de la degradación y procesamiento de las proteínas) y procesadas en epítopos de autoantígeno; estos epítopos de autoantígeno se unen dentro de la hendidura de unión al antígeno del MHC I y luego se presentan en la célula superficie. Las células inmunitarias, como las células NK, reconocen estos autoantígenos y no se dirigen a la célula para su destrucción. Sin embargo, si una célula se infecta con un patógeno intracelular (por ejemplo, un virus), los antígenos proteicos específicos del patógeno se procesan en los proteasomas y se unen con moléculas del MHC I para su presentación en la superficie celular. Esta presentación de antígenos específicos de patógenos con MHC I señala que la célula infectada debe ser objeto de destrucción junto con el patógeno.

Antes de que pueda comenzar la eliminación de las células infectadas, las CPA deben activar primero las células T involucradas en la inmunidad celular. Si un patógeno intracelular infecta directamente el citoplasma de una APC, entonces el procesamiento y presentación de antígenos puede ocurrir como se describe (en proteasomas y en la superficie celular con MHC I). Sin embargo, si el patógeno intracelular no infecta directamente a las CPA, se utiliza una estrategia alternativa llamada presentación cruzada. En presentación cruzada, los antígenos son llevados a la APC por mecanismos que normalmente conducen a la presentación con MHC II (es decir, a través de fagocitosis), pero el antígeno se presenta en una molécula MHC I para células T CD8. Aún no se conocen bien los mecanismos exactos por los cuales se produce la presentación cruzada, pero parece que la presentación cruzada es principalmente una función de las células dendríticas y no de los macrófagos o las células B.

Ejercicio\(\PageIndex{3}\)

1. Comparar y contrastar el procesamiento y presentación de antígenos asociados con moléculas MHC I y MHC II.
2. ¿Qué es la presentación cruzada y cuándo es probable que ocurra?

Conceptos clave y resumen

• El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es una colección de genes que codifican moléculas de glicoproteínas expresadas en la superficie de todas las células nucleadas.
• Las moléculas MHC I se expresan en todas las células nucleadas y son esenciales para la presentación de antígenos “propios” normales. Las células que se infectan por patógenos intracelulares también pueden presentar antígenos extraños en el MHC I, marcando la célula infectada para su destrucción.
• Las moléculas del MHC II se expresan solo en la superficie de las células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y células B). La presentación de antígenos con MHC II es esencial para la activación de las células T.
• Las células presentadoras de antígeno (APC) ingieren principalmente patógenos por fagocitosis, los destruyen en los fagolisosomas, procesan los antígenos proteicos y seleccionan los epítopos más antigénicos/inmunodominantes con MHC II para su presentación a células T.
• La presentación cruzada es un mecanismo de presentación de antígeno y activación de células T utilizado por células dendríticas no directamente infectadas por el patógeno; implica fagocitosis del patógeno pero presentación en MHC I en lugar de MHC II.