18.4: Linfocitos B y Anticuerpos

Objetivos de aprendizaje

• Describir la producción y maduración de células B
• Comparar la estructura de receptores de células B y receptores de células T
• Comparar la activación de linfocitos B dependiente de T e independiente de T
• Comparar las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos

La inmunidad humoral se refiere a mecanismos de las defensas inmunitarias adaptativas que están mediadas por anticuerpos secretados por linfocitos B, o linfocitos B. Esta sección se centrará en las células B y discutirá su producción y maduración, receptores y mecanismos de activación.

Producción y Maduración de Células B

Al igual que las células T, las células B se forman a partir de células madre hematopoyéticas multipotentes (CMH) en la médula ósea y siguen una ruta a través de células madre linfoides y linfoblastos (ver Figura 17.3.1). A diferencia de las células T, sin embargo, los linfoblastos destinados a convertirse en células B no salen de la médula ósea y viajan al timo para su maduración. Más bien, las células B eventuales continúan madurando en la médula ósea.

El primer paso de la maduración de las células B es una evaluación de la funcionalidad de sus receptores de unión a antígeno. Esto ocurre a través de la selección positiva para células B con receptores funcionales normales. Luego se utiliza un mecanismo de selección negativa para eliminar las células B autorreaccionantes y minimizar el riesgo de autoinmunidad. La selección negativa de las células B autorreaccionantes puede implicar la eliminación por apoptosis, edición o modificación de los receptores para que ya no sean autorreactivos, o inducción de anerergía en la célula B. Las células B inmaduras que pasan la selección en la médula ósea luego viajan al bazo para sus etapas finales de maduración. Allí se convierten en células B maduras sin tratamiento previo, es decir, células B maduras que aún no han sido activadas.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

Comparar la maduración de las células B con la maduración de las células T.

Receptores de Células B

Al igual que las células T, las células B poseen receptores específicos de antígeno con diversas especificidades. Aunque dependen de las células T para una función óptima, las células B pueden activarse sin la ayuda de las células T. Los receptores de células B (BCR) para las células B maduras sin tratamiento previo son formas monoméricas unidas a membrana de IgD e IgM. Tienen dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro en forma de “Y” básica (Figura\(\PageIndex{1}\)). El tronco de la molécula en forma de Y, la región constante de las dos cadenas pesadas, abarca la membrana de las células B. Los dos sitios de unión a antígeno expuestos al exterior de la célula B están involucrados en la unión de epítopos de patógenos específicos para iniciar el proceso de activación. Se estima que cada célula B madura sin tratamiento previo tiene más de 100,000 BCR en su membrana, y cada uno de estos BCR tiene una especificidad idéntica de unión a epítopos.

Con el fin de estar preparados para reaccionar a una amplia gama de epítopos microbianos, las células B, al igual que las células T, utilizan el reordenamiento genético de cientos de segmentos génicos para proporcionar la diversidad necesaria de especificidades de receptor. La región variable de la cadena pesada de BCR está compuesta por segmentos V, D y J, similares a la cadena β del TCR. La región variable de la cadena ligera de BCR está compuesta por segmentos V y J, similares a la cadena α del TCR. El reordenamiento genético de todas las combinaciones posibles de V-J-D (cadena pesada) y V-J (cadena ligera) proporciona millones de sitios únicos de unión a antígeno para el BCR y para los anticuerpos secretados después de la activación.

Una diferencia importante entre los BCR y los TCR es la forma en que pueden interactuar con epítopos antigénicos. Mientras que los TCR solo pueden interactuar con epítopos antigénicos que se presentan dentro de la hendidura de unión a antígeno de MHC I o MHC II, los BCR no requieren presentación de antígeno con MHC; pueden interactuar con epítopos en antígenos libres o con epítopos mostrados en la superficie de patógenos intactos. Otra diferencia importante es que los TCR solo reconocen epítopos proteicos, mientras que los BCR pueden reconocer epítopos asociados con diferentes clases moleculares (por ejemplo, proteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos).

La activación de las células B se produce a través de diferentes mecanismos dependiendo de la clase molecular del antígeno. La activación de una célula B por un antígeno proteico requiere que la célula B funcione como APC, presentando los epítopos proteicos con MHC II a células T colaboradoras. Debido a su dependencia de las células T para la activación de las células B, los antígenos proteicos se clasifican como antígenos T-dependientes. Por el contrario, los polisacáridos, lipopolisacáridos y otros antígenos no proteicos se consideran antígenos independientes de T porque pueden activar las células B sin procesamiento de antígenos y presentación a las células T.

Figura\(\PageIndex{1}\): Los receptores de células B están incrustados en las membranas de las células B. Las regiones variables de todos los receptores en una sola célula se unen al mismo antígeno específico.

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

1. ¿Qué tipos de moléculas sirven como BCR?
2. ¿Cuáles son las diferencias entre los TCR y los BCR con respecto al reconocimiento de antígenos?
3. ¿Qué clases de moléculas son antígenos dependientes de T y cuáles son antígenos independientes de T?

Activación independiente de células T de células B

La activación de las células B sin la cooperación de las células T colaboradoras se denomina activación independiente de las células T y se produce cuando los BCR interactúan con antígenos independientes de T. Los antígenos independientes de T (p. ej., cápsulas de polisacáridos, lipopolisacáridos) tienen unidades epitópicas repetitivas dentro de su estructura, y esta repetición permite la reticulación de múltiples BCR, proporcionando la primera señal de activación (Figura\(\PageIndex{2}\)). Debido a que las células T no están involucradas, la segunda señal tiene que provenir de otras fuentes, como interacciones de receptores tipo Toll con PAMP o interacciones con factores del sistema del complemento.

Una vez que se activa una célula B, experimenta proliferación clonal y las células hijas se diferencian en células plasmáticas. Las células plasmáticas son fábricas de anticuerpos que secretan grandes cantidades de anticuerpos. Después de la diferenciación, los BCR de superficie desaparecen y la célula plasmática secreta moléculas de IgM pentaméricas que tienen la misma especificidad antigénica que los BCR (Figura\(\PageIndex{2}\)).

La respuesta independiente de células T es de corta duración y no da como resultado la producción de células B de memoria. Por lo tanto, no dará como resultado una respuesta secundaria a exposiciones posteriores a antígenos T-independientes.

Figura\(\PageIndex{2}\): Los antígenos independientes de T tienen epítopos repetitivos que pueden inducir el reconocimiento y activación de linfocitos B sin implicación de las células T. También se requiere una segunda señal, tal como la interacción de TLR con PAMP (no mostrados), para la activación de la célula B. Una vez activada, la célula B prolifera y se diferencia en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Ejercicio\(\PageIndex{3}\)

1. ¿Cuáles son las dos señales necesarias para la activación independiente de las células T de las células B?
2. ¿Cuál es la función de una célula plasmática?

Activación dependiente de células T de células B

La activación dependiente de células T de las células B es más compleja que la activación independiente de las células T, pero la respuesta inmune resultante es más fuerte y desarrolla memoria. La activación dependiente de células T puede ocurrir ya sea en respuesta a antígenos proteicos libres o a antígenos proteicos asociados con un patógeno intacto. La interacción entre los BCR en una célula B madura sin tratamiento previo y un antígeno proteico libre estimula la internalización del antígeno, mientras que la interacción con antígenos asociados a un patógeno intacto inicia la extracción del antígeno del patógeno antes de la internalización. Una vez internalizado dentro de la célula B, el antígeno proteico se procesa y se presenta con MHC II. El antígeno presentado es luego reconocido por las células T colaboradoras específicas para el mismo antígeno. El TCR de la célula T auxiliar reconoce el antígeno extraño, y la molécula CD4 de la célula T interactúa con el MHC II en la célula B. La coordinación entre las células B y las células T colaboradoras que son específicas del mismo antígeno se conoce como reconocimiento ligado.

Una vez activadas por reconocimiento ligado, las células T _H 2 producen y secretan citocinas que activan la célula B y causan proliferación en células hijas clonales. Después de varias rondas de proliferación, citocinas adicionales proporcionadas por las células T _H 2 estimulan la diferenciación de clones de células B activadas en células B de memoria, que responderán rápidamente a exposiciones posteriores al mismo epítopo proteico, y células plasmáticas que pierden sus BCR de membrana y inicialmente secretan IgM pentamérica (Figura\(\PageIndex{3}\)).

Después de la secreción inicial de IgM, las citocinas secretadas por las células T _H 2 estimulan a las células plasmáticas para cambiar de la producción de IgM a la producción de IgG, IgA o IgE. Este proceso, llamado cambio de clase o cambio de isotipo, permite que las células plasmáticas clonadas a partir de la misma célula B activada produzcan una variedad de clases de anticuerpos con la misma especificidad de epítopo. El cambio de clase se logra mediante el reordenamiento genético de los segmentos génicos que codifican la región constante, lo que determina la clase de un anticuerpo. La región variable no se cambia, por lo que la nueva clase de anticuerpo conserva la especificidad del epítopo original.

Figura\(\PageIndex{3}\): En la activación dependiente de células T de células B, la célula B reconoce e internaliza un antígeno y lo presenta a una célula T auxiliar que es específica del mismo antígeno. La célula T colaboradora interactúa con el antígeno presentado por la célula B, que activa la célula T y estimula la liberación de citocinas que luego activan la célula B. La activación de la célula B desencadena la proliferación y diferenciación en células B y células plasmáticas.

Ejercicio\(\PageIndex{4}\)

1. ¿Qué pasos se requieren para la activación dependiente de células T de las células B?
2. ¿Qué es el cambio de clase de anticuerpos y por qué es importante?

Respuestas primarias y secundarias

La activación dependiente de células T de las células B juega un papel importante tanto en las respuestas primarias como secundarias asociadas con la inmunidad adaptativa. Con la primera exposición a un antígeno proteico, se produce una respuesta de anticuerpos primarios dependientes de células T. La etapa inicial de la respuesta primaria es un periodo de rezago, o periodo latente, de aproximadamente 10 días, durante el cual no se puede detectar ningún anticuerpo en suero. Este periodo de retraso es el tiempo requerido para todas las etapas de la respuesta primaria, incluyendo la unión de células B maduras vínicas de antígeno con BCR, procesamiento y presentación del antígeno, activación de células T colaboradoras, activación de células B y proliferación clonal. El final del periodo de retraso se caracteriza por un aumento en los niveles de IgM en el suero, ya que las células T _H 2 estimulan la diferenciación de células B en células plasmáticas. Los niveles de IgM alcanzan su pico alrededor de 14 días después de la exposición al antígeno primario; aproximadamente a este mismo tiempo, T _H 2 estimula el cambio de clase de anticuerpos y los niveles de IgM en suero comienzan a disminuir. En tanto, los niveles de IgG aumentan hasta alcanzar un pico aproximadamente a las tres semanas de la respuesta primaria (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Durante la respuesta primaria, algunas de las células B clonadas se diferencian en células B de memoria programadas para responder a exposiciones posteriores. Esta respuesta secundaria ocurre de manera más rápida y contundente que la respuesta primaria. El periodo de rezago se reduce a solo unos pocos días y la producción de IgG es significativamente mayor que la observada para la respuesta primaria (Figura\(\PageIndex{4}\)). Además, los anticuerpos producidos durante la respuesta secundaria son más efectivos y se unen con mayor afinidad a los epítopos dirigidos. Las células plasmáticas producidas durante las respuestas secundarias viven más tiempo que las producidas durante la respuesta primaria, por lo que los niveles de anticuerpos específicos permanecen elevados por un período de tiempo más largo.

Figura\(\PageIndex{4}\): En comparación con la respuesta primaria, la respuesta secundaria de anticuerpos ocurre más rápidamente y produce niveles de anticuerpos que son mayores y más sostenidos. La respuesta secundaria involucra principalmente IgG.

Ejercicio\(\PageIndex{5}\)

1. ¿Qué eventos ocurren durante el periodo de rezago de la respuesta primaria de anticuerpos?
2. ¿Por qué los niveles de anticuerpos permanecen elevados durante más tiempo durante la respuesta secundaria de anticuerpos?

Conceptos clave y resumen

• Los linfocitos B o células B producen anticuerpos involucrados en la inmunidad humoral. Las células B se producen en la médula ósea, donde ocurren las etapas iniciales de maduración, y viajan al bazo para las etapas finales de maduración en células B maduras vívidas.
• Los receptores de células B (BCR) son formas monoméricas unidas a membrana de IgD e IgM que se unen a epítopos de antígeno específicos con sus regiones de unión a antígeno Fab. La diversidad de especificidad de unión a antígeno se crea por reordenamiento genético de los segmentos V, D y J similar al mecanismo utilizado para la diversidad de TCR.
• Los antígenos proteicos se denominan antígenos dependientes de T porque solo pueden activar las células B con la cooperación de las células T colaboradoras. Otras clases de moléculas no requieren cooperación de células T y se denominan antígenos independientes de T.
• La activación independiente de las células T de las células B implica la reticulación de los BCR por epítopos repetitivos de antígenos no proteicos. Se caracteriza por la producción de IgM por las células plasmáticas y no produce células B de memoria.
• La activación dependiente de células T de células B implica el procesamiento y presentación de antígenos proteicos a células T colaboradoras, activación de las células B por citocinas secretadas por células T _H 2 activadas y células plasmáticas que producen diferentes clases de anticuerpos como resultado de la clase conmutación. También se producen células B de memoria.
• Las exposiciones secundarias a antígenos dependientes de T dan como resultado una respuesta secundaria de anticuerpos iniciada por las células B de memoria. La respuesta secundaria se desarrolla más rápidamente y produce niveles más altos y sostenidos de anticuerpo con mayor afinidad por el antígeno específico.