6.2C: Toxinas Tipo III: Toxinas A-B y otras toxinas que interfieren con la función de la célula huésped

Objetivos de aprendizaje

1. Definir las toxinas A-B y establecer las funciones del componente A y el componente B.
2. Indique cómo las siguientes exotoxinas causan daño y nombra una bacteria productora de cada una:
   1. Exotoxina de la difteria
   2. exotoxina del cólera
   3. enterotoxinas
   4. toxina shiga
   5. toxina letal del ántrax y toxina del edema
   6. botulismo exotoxina
   7. exotoxina del tétanos

Bacteria Destacada

1. Lee la descripción de Corynebacterium diphtheriae yempareja la bacteria con la descripción del organismo y la infección que causa.
2. Lee la descripción de Bacillus anthracis yempareja la bacteria con la descripción del organismo y la infección que causa.

Las toxinas clásicas tipo III son toxinas A-B que constan de dos partes (ver Figura\(\PageIndex{1}\)):

1. “Un “" A "” o componente activo que inactiva enzimáticamente alguna diana intracelular de la célula huésped o vía de señalización para interferir con la función de una célula huésped; y”
2. un "B” o componente de unión (ver Figura\(\PageIndex{2}\)) que une la exotoxina a una molécula receptora en la superficie de la membrana de la célula huésped y determina el tipo de célula hospedadora a la que la toxina es capaz de afectar.

Una vez que la exotoxina se une, se transloca a través de la membrana de la célula huésped. Algunas toxinas A-B entran por endocitosis (ver Figura\(\PageIndex{3}\)), después de lo cual el componente A de la toxina se separa del componente B y entra en el citoplasma de la célula huésped. Otras toxinas A-B se unen a la célula hospedadora y el componente A posteriormente pasa directamente a través de la membrana de la célula hospedadora y entra en el citoplasma (ver Figura\(\PageIndex{4}\)).

Los componentes A de la mayoría de las toxinas A-B catalizan entonces una reacción mediante la cual eliminan el grupo ADP-ribosil de la coenzima NAD y lo fijan covalentemente a alguna proteína de la célula huésped, un proceso llamado ADP-ribosilación (ver Figura\(\PageIndex{5}\)). Esto interfiere con la función normal de esa proteína particular de la célula huésped que, a su vez, determina el tipo de daño que se causa. Algunas toxinas A-B funcionan de manera diferente.

Animación GIF de una toxina A-B que se une y penetra en una célula huésped susceptible.

La principal defensa del organismo contra las exotoxinas es la producción de anticuerpos antitoxinas. Una vez que el anticuerpo se une a la exotoxina, la toxina ya no puede unirse a los receptores en la membrana de la célula huésped.

Animación flash que muestra la neutralización de exotoxinas con anticuerpos.

Versión html5 de animación para iPad que muestra la neutralización de exotoxinas con anticuerpos.

Los ejemplos de toxinas A-B incluyen:

1. Exotoxina diftérica, producida por Corynebacterium diphtheriae (inf). Esta toxina interfiere con la síntesis de proteínas de la célula hospedadora al catalizar la ADP-ribosilación del factor de elongación de la célula hospedadora 2 (EF-2), necesaria para que el ARNt inserte nuevos aminoácidos en la cadena proteica en crecimiento. Esto da como resultado la muerte celular. Inicialmente las células de la garganta son asesinadas por la toxina. La toxina también se libera en la sangre donde daña los órganos internos y puede provocar insuficiencia orgánica. La porción “D” de la vacuna DTP contiene toxoide diftérico para estimular al cuerpo a producir anticuerpos neutralizantes contra el componente de unión de la exotoxina diftérica. Una vez que el anticuerpo se une a la exotoxina, la toxina ya no puede unirse a los receptores en la membrana de la célula huésped.

Bacteria destacada: Corynebacterium diphtheriae Da click en este enlace, lee la descripción de Corynebacterium diphtheriae, y poder hacer coincidir la bacteria con su descripción en un examen.

, y poder hacer coincidir la bacteria con su descripción en un examen.

2. Exotoxina cólera (coleragen), producida por Vibrio cholerae (inf). Esta exotoxina cataliza la ADP-ribosilación de una proteína de célula huésped llamada Gs que activa y desactiva la síntesis de una molécula reguladora metabólica llamada AMP cíclico (AMPc). En este caso, la síntesis permanece encendida. Los altos niveles de AMPc impiden que las células epiteliales intestinales tomen sodio de la luz intestinal y las estimula a secretar grandes cantidades de cloruro. El agua y otros electrolitos siguen osmóticamente. Esto provoca pérdida de líquidos, diarrea y deshidratación severa. Para ver una película que muestra el efecto de la exotoxina del cólera en las células humanas, consulte el sitio web de Theriot Lab en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Haga clic en "Vibrio cholerae colonizando células humanas.”
3. Enterotoxinas. Varias bacterias producen exotoxinas que se unen a las células del intestino delgado. La mayoría de estas toxinas catalizan la ADP-ribosilación de proteínas de células hospedadoras que activan y apagan la síntesis de las moléculas reguladoras metabólicas AMP cíclico (AMPc) o GMP cíclico en las células de la mucosa intestinal. Los altos niveles de AMPc y GMPc causan pérdida de electrolitos y agua que resulta en diarrea. Los organismos productores de enterotoxinas incluyen Clostridium perfringens (inf) y Bacillus cereus (inf). (Como se menciona en las toxinas Tipo I, las enterotoxinas de Staphylococcus aureus (inf) y E. coli enterotoxogénica (inf) funcionan de manera diferente, funcionando como superantígenos.)
4. Exotoxina pertussis, producida por Bordetella pertussis (inf). La exotoxina pertussis cataliza la ADP-ribosilación de una proteína de célula hospedadora llamada Gi que conduce a altos niveles intracelulares de AMPc. Esto interrumpe la función celular. En el epitelio respiratorio, los altos niveles de AMPc dan como resultado un aumento de las secreciones respiratorias y la producción de mucosas y contribuyen a la tos. En el caso de los fagocitos, el exceso de AMPc disminuye las actividades fagocíticas como quimiotaxis, engullido, matanza. En la sangre, la toxina da como resultado una mayor sensibilidad a la histamina. Esto puede resultar en un aumento de la permeabilidad capilar, hipotensión y shock. También puede actuar sobre las neuronas dando como resultado encefalopatía.
5. Pseudomonas aeruginosa produce una variedad de toxinas que conducen al daño tisular en el huésped. Las toxinas de tipo II incluyen:
   1. Exotoxina A: interfiere con la síntesis de proteínas de la célula hospedadora catalizando la ADP-ribosilación del factor de elongación de la célula hospedadora 2 (EF-2), necesario para que el ARNt inserte nuevos aminoácidos en la cadena proteica en crecimiento; también es inmunosupresor.
   2. Exotoxina S: inhibe la síntesis de proteínas de células hospedadoras causando daño tisular; es inmunosupresora.
6. Toxina Shiga, producida por especies de Shigella (inf) y Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC) como E. coli O157:H7. Esta toxina es una toxina A-B que escinde el ARNr de la célula huésped y evita la unión de ARNt cargados, deteniendo así la síntesis de proteínas de la célula huésped. La toxina shiga también potencia la liberación mediada por LPS de citocinas como IL-1 y TNF-alfa y parece ser responsable de una complicación de la shigelosis y la infección por E. coli O157:H7 llamada síndrome urémico hemolítico (SUH), probablemente al causar daño en los vasos sanguíneos.
7. Toxinas del ántrax, producidas por Bacillus anthracis. En el caso de las dos exotoxinas del ántrax, dos componentes A diferentes conocidos como factor letal (LF) y factor de edema (FE) comparten un componente B común conocido como antígeno protector (PA). El antígeno protector, el componente B, se une primero a los receptores en las células hospedadoras y es escindido por una proteasa creando un sitio de unión para el factor letal o el factor de edema.
   1. El factor letal es una proteasa que inhibe la cinasa-quinasa activada por mitógenos. A niveles bajos, el LF inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa, (TNF-alfa) y NO. Esto inicialmente puede reducir las respuestas inmunes contra el organismo y sus toxinas. Pero a niveles altos, el LF es citolítico para los macrófagos, provocando la liberación de altos niveles de interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y NO. La liberación excesiva de estas citocinas puede conducir a una respuesta inflamatoria masiva y la cascada de choque, similar al choque séptico.
   2. El factor de edema es una adenilato ciclasa que genera AMP cíclico en las células hospedadoras. Afecta la fagocitosis e inhibe la producción de TNF e interleucina-6 (IL-6) por monocitos. Esto muy probablemente perjudica las defensas del huésped.

, y poder hacer coincidir la bacteria con su descripción en un examen.

Para Más Información: la Cascada de Choque de la Unidad 2

Para Más Información: Inflamación de la Unidad 4

Hay una serie de otras exotoxinas bacterianas que causan daño al interferir con la función de la célula hospedadora. Entre ellos se encuentran los siguientes.

1. Exotoxina botulínica, producida por Clostridium botulinum (inf). Se trata de una neurotoxina que actúa periféricamente sobre el sistema nervioso autónomo. Para la estimulación muscular, la acetilcolina debe liberarse de la placa terminal motora neural de la neurona en la sinapsis entre la neurona y el músculo a estimular. La acetilcolina induce entonces la contracción de las fibras musculares. La exotoxina del botulismo se une y entra en la neurona presináptica y bloquea su liberación de acetilcolina. Esto provoca una parálisis flácida, un debilitamiento de los músculos involucrados. La muerte suele ser por insuficiencia respiratoria. Mientras que dos exotoxinas de C. botulinum catalizan ADP-ribosilación de proteínas de células hospedadoras, la toxina botulínica que afecta a las neuronas no. Dado que la toxina botulínica es capaz de provocar un debilitamiento de los músculos, ahora se está utilizando terapéuticamente para tratar ciertos trastornos neurológicos como la distonía y la acalasia que resultan en contracciones musculares sostenidas anormales, así como un tratamiento para eliminar las líneas faciales.

Animación GIF que muestra la contracción de un músculo inducida por acetilcolina.

Animación GIF que muestra botulismo exotoxina bloqueando la liberación de acetilcolina.

2. Exotoxina tetánica (tetanoespasmina), producida por Clostridium tetani (inf). Se trata de una neurotoxina que se une a interneuronas inhibitorias de la médula espinal y bloquea su liberación de moléculas inhibidoras. Son estas moléculas inhibidoras de las interneuronas inhibidoras las que eventualmente permiten que los músculos contraídos se relajen al impedir que las neuronas excitadoras liberen la acetilcolina que es responsable de la contracción muscular. La toxina, al bloquear la liberación de inhibidores, mantiene los músculos involucrados en un estado de contracción y conduce a parálisis espástica, condición donde los músculos flexores y extensores opuestos se contraen simultáneamente. La muerte suele ser por insuficiencia respiratoria. La porción “T” de la vacuna DTP contiene toxoide tetánico para estimular al cuerpo a producir anticuerpos neutralizantes contra el componente de unión de la exotoxina diftérica. Una vez que el anticuerpo se une a la exotoxina, la toxina ya no puede unirse a los receptores en la membrana de la célula huésped.

Animación GIF que muestra inhibición de la contracción muscular por una interneurona inhibitoria.

Animación GIF que muestra la liberación de inhibidor bloqueante de exotoxina tetánica de una interneurona inhibidora.

3. Proteína activadora de neutrófilos, producida por Helicobacter pylori (inf). La proteína activadora de neutrófilos promueve la adhesión de neutrófilos humanos a las células endoteliales y la producción de radicales reactivos de oxígeno. La toxina induce una inflamación moderada que promueve el crecimiento de H. pylori mediante la liberación de factores nutritivos del tejido inflamado.

Animación flash que muestra la inducción de úlceras estomacales por Helicobacter pylori.

Explicar el mecanismo inmune adaptativo mediante el cual esta inmunización confiere protección.

Mapa conceptual de Toxinas Tipo III (Toxinas AB y Toxinas que Interfieren con la Función Celular).

Artículo de Medscape sobre infecciones asociadas a organismos mencionados en este Objeto de Aprendizaje. El registro para acceder a este sitio web es gratuito. Corynebacterium diphtheriae Vibrio cholerae Clostridium perfringens Bacillus cereus Staphylococcus aureus Bordetella pertussis Pseudomonas aeruginosa Especies de Shigella Clostridium botulinum Clostridium tetani Helicobacter pylori

Resumen

Las toxinas clásicas tipo III son toxinas A-B que constan de dos partes: una “A” o componente activo que inactiva enzimáticamente alguna proteína de la célula huésped o vía de señalización para interferir con la función de una célula hospedadora; y un “B” o componente de unión que une la exotoxina a una molécula receptora en el de la membrana de la célula huésped y determina el tipo de célula hospedadora a la que la toxina es capaz de afectar.

Los ejemplos incluyen la exotoxina diftérico producida por Corynebacterium diphtheria, la exotoxina del cólera producida por Vibrio cholerae, ciertas enterotoxinas que causan pérdida de electrolitos y agua dando como resultado diarrea, la exotoxina pertussis producida por Bordetella pertussis, toxina shiga, producida por especies de Shigella y Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC), las toxinas del ántrax producidas por Bacillus anthracis, la exotoxina tetánica de Clostridium tetani y la exotoxina botulismo de Clostridium botulinum.

Preguntas

Estudie el material en esta sección y luego escriba las respuestas a estas preguntas. No se limite a hacer clic en las respuestas y escríbelas. Esto no pondrá a prueba tu comprensión de este tutorial.

1. Indicar las funciones del componente A y del componente B en las toxinas A-B. (ans).
2. Coincidir con las siguientes descripciones con la exotoxina:

   _____ Producido por ciertas cepas de Escherichia coli como E. coli O157:H7. Estas toxinas matan las células epiteliales intestinales del colon y provocan diarrea sanguinolenta. Con menor frecuencia, las toxinas ingresan a la sangre y son transportadas a los riñones donde dañan las células endoteliales de los vasos sanguíneos y provocan el síndrome urémico hemolítico (SUH). (ans)

   _____ Producido por una especie de Clostridium. Se trata de una neurotoxina que actúa periféricamente sobre el sistema nervioso autónomo. Esta toxina se une y entra en la neurona presináptica y bloquea su liberación de acetilcolina. Esto provoca una parálisis flácida, un debilitamiento de los músculos involucrados. (ans)

   _____ Producido por una especie de Clostridium. Esta es una neurotoxina que se une a las interneuronas inhibitorias de la médula espinal y bloquea su liberación de moléculas inhibidoras.La toxina, al bloquear la liberación de inhibidores, mantiene los músculos involucrados en un estado de contracción y conduce a parálisis espástica, una condición donde se oponen flexor y extensor los músculos se contraen simultáneamente. (ans)

   _____ A niveles bajos, esta toxina inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa, (TNF-alfa) y el NO. Esto inicialmente puede reducir las respuestas inmunes contra el organismo y sus toxinas. Pero a niveles altos, es citolítico para los macrófagos, provocando la liberación de altos niveles de interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y NO. La liberación excesiva de estas citocinas puede conducir a una respuesta inflamatoria masiva y la cascada de choque, similar al choque séptico. (ans)

   1. exotoxina diftérica
   2. exotoxina del cólera
   3. enterotoxinas
   4. exotoxina pertussis
   5. toxina shiga
   6. toxina letal del ántrax
   7. botulismo exotoxina
   8. exotoxina del tétanos
3. Opción múltiple (ans)