12.3D: Linfocitos T8 (Células T8)

Objetivos de aprendizaje

1. Describir la función general de los linfocitos T8 y su activación en términos de lo siguiente:
   1. el papel de sus TCR y moléculas CD8
   2. cómo son activados por las células dendríticas presentadoras de antígeno
   3. el tipo de células efectoras en las que se diferencian los linfocitos T8 activados
   4. qué reconocen los CTL en las células infectadas y en las células tumorales
   5. cómo los CTL matan las células infectadas y las células tumorales
2. Indicar la función general de los linfocitos T8 en la inmunidad adaptativa.

El papel principal de los linfocitos T8 (células T8; células ^CD8+; linfocitos T citotóxicos) es destruir células infectadas y células tumorales induciendo la apoptosis de esas células. Una vez que los linfocitos T8 ingenuos son activados por las células dendríticas, proliferan y se diferencian en linfocitos efectores T8 llamados linfocitos T citotóxicos (CTL) que se unen y matan a las células infectadas y a las células tumorales.

Los linfocitos T8 son linfocitos T que muestran una molécula superficial llamada CD8. Los linfocitos T8 también tienen en su superficie receptores de células T o TCR similares a los de los linfocitos T4. El TCR en linfocitos T8, en cooperación con CD8, se une a péptidos de antígenos endógenos unidos a moléculas de MHC-I.

Durante su desarrollo, cada linfocito T8 se programa genéticamente, mediante reacciones de empalme génico similares a las de los linfocitos B y linfocitos T4, para producir un TCR con una forma única capaz de unirse al complejo epitopo/MHC-I con una forma correspondiente. Se estima que el cuerpo humano tiene la capacidad de reconocer 10 ⁷ o más epítopos diferentes. Para reconocer este inmenso número de epítopos diferentes, el cuerpo produce 10 ⁷ o más clones distintos de linfocitos T, cada uno con un receptor de células T único. En esta variedad de receptores de células T se une a haber al menos uno que tenga un sitio de unión a epítopos capaz de encajar, al menos en cierta medida, péptidos de cualquier antígeno que el sistema inmunitario encuentre eventualmente.

Activación de un linfocito T8 ingenuo por una célula dendrítica

Una de las principales defensas del organismo contra virus, bacterias intracelulares y cánceres es la destrucción de células infectadas y células tumorales por linfocitos T citotóxicos o CTL. Estos CTL son células efectoras derivadas de linfocitos T8 vírgenes durante la inmunidad mediada por células. Sin embargo, para convertirse en CTL, los linfocitos T8 ingenuos deben ser activados por las células dendríticas como se muestra en la Figura\(\PageIndex{1}\) y Figura\(\PageIndex{2}\).

Animación flash de moléculas de MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos por una célula dendrítica presentadora de antígeno.

Versión html5 de animación para iPad que muestra moléculas de MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos por una célula dendrítica presentadora de antígeno.

• Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #1 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.
• Para ver una micrografía electrónica de una célula dendrítica que presenta antígeno a linfocitos T, #2 consulte la página Web del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois.

Ciertas células dendríticas son capaces de presentar de manera cruzada antígenos exógenos a linfocitos T8 vírgenes. De esta manera, los linfocitos T8 pueden desempeñar un papel en la defensa contra antígenos tanto exógenos como endógenos.

Los linfocitos T ingenuos circulan en la sangre. En respuesta a las quimiocinas producidas por los tejidos linfoides, dejan el endotelio vascular en regiones llamadas vénulas endoteliales altas e ingresan a los ganglios linfáticos (ver Figura\(\PageIndex{3}\)) u otros tejidos linfoides, proceso llamado diapedesis.

A medida que los linfocitos T8 vírgenes migran a través de la región cortical de los ganglios linfáticos, utilizan moléculas de adhesión celular de superficie como LFA-1 y CD2 para unirse transitoriamente a receptores correspondientes como ICAM-1, ICAM-2 y CD58 en la superficie de las células dendríticas. Esta unión transitoria permite tiempo para que los TCR en el linfocito T8 muestreen un gran número de complejos MHC-I/péptido en las células dendríticas presentadoras de antígeno (ver Figura\(\PageIndex{4}\)).

Animación flash de la activación de un linfocito T8 ingenuo que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-I en una célula dendrítica presentadora de antígeno.

Versión html5 de animación para iPad que muestra la activación de un linfocito T8 ingenuo que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-I en una célula dendrítica presentadora de antígeno.

Aquellos linfocitos T8 ingenuos no activados por epítopos de antígenos en las células dendríticas salen del ganglio linfático (u otro tejido linfoide) y eventualmente vuelven a ingresar al torrente sanguíneo. Sin embargo, si una molécula TCR y CD8 del linfocito T8 naive detecta un complejo MHC-I/péptido correspondiente en una célula dendrítica madura, ésta enviará una primera señal para la activación de ese linfocito T naive. A continuación, se envía una segunda señal que promueve la supervivencia de ese linfocito T cuando moléculas coestimuladoras como B7.1 y B7.2 en la célula dendrítica se unen a moléculas CD28 en el linfocito T8. Finalmente, la célula dendrítica produce citocinas como la interleucina-6 (IL-6), IL-4, IL-12 y el factor de crecimiento de células T-beta (TGF-ß) que contribuyen a la proliferación de los linfocitos T8 y su diferenciación en linfocitos T8 efectores llamados linfocitos T citotóxicos (CTL) que son capaces de unirse y matar células infectadas y células tumorales que presentan el mismo complejo péptido/MHC-I en su superficie. (Los linfocitos T8 activados permanecen en el ganglio linfático a medida que proliferan (expansión clonal) y solo dejan los tejidos linfoides y vuelven a ingresar al torrente sanguíneo después de que se hayan diferenciado en CTL).

Si bien los linfocitos T8 activados producen interleucina-2 (IL-2) así como un receptor IL-2 de alta afinidad ellos mismos, en la mayoría de los casos es la IL-2 producida por linfocitos T4 efectores la que permite la proliferación celular y la formación de un clon de miles de linfocitos T8 idénticos después de varios días. La IL-2 también contribuye a la supervivencia de esos linfocitos T8 activados y su diferenciación en células efectoras T8 llamadas linfocitos T citotóxicos o CTL.

Los CTL salen de los órganos linfoides secundarios y entran al torrente sanguíneo donde pueden ser entregados en cualquier parte del cuerpo a través del sistema circulatorio y la respuesta inflamatoria. Además, algunos de los linfocitos T8 se diferencian en células circulantes con memoria T8. Las células circulantes con memoria T8 permiten una producción más rápida y mayor de CTL tras la posterior exposición al mismo antígeno.

Marcar una célula infectada o una célula tumoral para su destrucción por linfocitos T citotóxicos (CTL)

Durante la replicación de virus y bacterias intracelulares dentro de su célula hospedadora, así como durante la replicación de células tumorales, proteínas virales, bacterianas o tumorales en el citosol de esa célula se degradan en una variedad de epítopos peptídicos por orgánulos cilíndricos llamados proteasomas. Otros antígenos endógenos como las proteínas liberadas en el citosol a partir de los fagosomas de las células presentadoras de antígeno, como los macrófagos y las células dendríticas, así como una variedad de proteínas propias de la célula humana (autoproteínas) también son degradadas por los proteasomas. A medida que estos diversos antígenos endógenos pasan a través de proteasomas, proteasas y peptidasas pican la proteína en una serie de péptidos, típicamente de 8-11 aminoácidos de longitud (ver Figura\(\PageIndex{5}\)).

Una proteína transportadora llamada TAP ubicada en la membrana del retículo endoplásmico de la célula luego transporta estos epítopos peptídicos al retículo endoplásmico donde se unen a los surcos de varias moléculas de MHC-I recién hechas. Las moléculas MHC-I con péptidos unidos se transportan al complejo de Golgi y se colocan en vesículas exocíticas. Las vesículas exocíticas transportan los complejos MHC-I/péptido a la membrana citoplasmática de la célula donde se anclan a su superficie (ver Figura\(\PageIndex{6}\)). Una sola célula puede tener hasta 250.000 moléculas de MHC-I con epítopo unido en su superficie.

Animación flash de moléculas de MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos en una célula infectada.

Versión html5 de animación para iPad que muestra moléculas MHC-I que se unen a epítopos de antígenos endógenos en una célula infectada.

CTL que se unen a células infectadas o células tumorales e inducen apoptosis

Los CTL son, a través de sus TCR y moléculas CD8, capaces de reconocer células infectadas y células tumorales que muestran moléculas MHC-I con péptidos unidos en su superficie (ver Figura\(\PageIndex{7}\)) y destruirlas a través de apoptosis, un suicidio celular programado.

La apoptosis involucra un complejo de gránulos intracelulares. Este complejo de gránulos en estado protegido incluye:

1. Proteínas formadoras de poros llamadas perforinas;
2. Enzimas proteolíticas llamadas granzimas; y
3. Un proteoglicano llamado granulosina.

Cuando el TCR y CD8 de los CTL se unen al MHC-I/epítopo en la superficie de la célula infectada por virus o célula tumoral (ver Figura\(\PageIndex{7}\)), ésta envía una señal a través de una molécula CD3 que desencadena la liberación de los complejos perforinas/granzimas/granullisina del CTL.

Todavía se debate el mecanismo exacto de entrada de las granzimas en la célula infectada o célula tumoral. Sin embargo, depende de las perforinas. Las posibilidades incluyen:

• El complejo perforinas/granzimas/granullisina se puede introducir en la célula diana mediante endocitosis mediada por receptor. Las moléculas de perforina pueden entonces actuar sobre la membrana endosómica permitiendo que las granzimas entren en el citosol.
• Las moléculas de perforina pueden poner poros en la membrana de la célula diana permitiendo que las granzimas ingresen directamente al citosol (ver Figura\(\PageIndex{7}\)).

La muerte de la célula infectada o de la célula tumoral por apoptosis implica una variedad de mecanismos:

• Ciertas granzimas pueden activar las enzimas caspasas que conducen a la apoptosis de la célula infectada. Las caspasas son proteasas que destruyen el andamiaje estructural proteico de la célula -el citoesqueleto- y nucleasas que degradan tanto la nucleoproteína de la célula diana como cualquier ADN microbiano dentro de la célula (ver Figura\(\PageIndex{8}\)).
• Las granzimas escinden una variedad de otros sustratos celulares que contribuyen a la muerte celular.
• Las moléculas de perforina también pueden polimerizar y formar poros en la membrana de la célula infectada, similares a los producidos por MAC. Esto puede aumentar la permeabilidad de la célula infectada y contribuir a la muerte celular. Si se forman suficientes poros de perforina, la célula podría no ser capaz de excluir iones y agua y puede sufrir citólisis.
• La granulosina tiene acciones antimicrobianas y también puede inducir apoptosis.
  • Micrografía electrónica de un CTL que se une a una célula tumoral.
  • Micrografía electrónica que muestra una célula tumoral muerta.

Animación flash de un CTL desencadenando apoptosis a través de perforinas y granzimas.

Versión html5 de animación para iPad que muestra un CTL desencadenando apoptosis a través de perforinas y granzimas.

Animación flash de la apoptosis inducida por CTL de una célula infectada por virus.

Versión html5 de animación para iPad que muestra apoptosis inducida por CTL de una célula infectada por virus.

Animación de YouTube que ilustra el sistema MHC-I marcando una célula infectada para su destrucción y su posterior muerte por CTL. Instituto Médico Howard Hughes.

Película ilustrativa de la apoptosis. Encontrado en You Tube.

Mapa conceptual para linfocitos T

Pregunta TPS: T8-Linfocitos

Para un Resumen de Moléculas de Superficie Clave e Interacciones Celulares de Linfocitos T8 Naive, ver Figura\(\PageIndex{9}\).

Resumen

1. Los linfocitos T se refieren a los linfocitos que se producen en la médula ósea pero que requieren interacción con el timo para su maduración.
2. El papel principal de los linfocitos T8 es matar las células infectadas y las células tumorales induciendo la apoptosis de esas células.
3. Una vez que los linfocitos T8 ingenuos son activados por las células dendríticas, proliferan y se diferencian en linfocitos efectores T8 llamados linfocitos T citotóxicos (CTL) que se unen y matan a las células infectadas y a las células tumorales.
4. Los linfocitos T8 muestran moléculas CD8 y receptores de células T (TCR) en su superficie.
5. El TCR en linfocitos T8, en cooperación con CD8, típicamente se une a péptidos de antígenos endógenos unidos a moléculas de MHC-I.
6. Durante su desarrollo, cada linfocito T8 se programa genéticamente, mediante reacciones de empalme génico similares a las de los linfocitos B y linfocitos T4, para producir un TCR con una forma única capaz de unirse al complejo epitopo/MHC-I con una forma correspondiente.
7. Para activarse, los linfocitos T8 ingenuos migran a través de los ganglios linfáticos donde los TCR en el linfocito T8 son capaces de muestrear grandes cantidades de complejos MHC-I/péptido en las células dendríticas presentadoras de antígeno para aquellas que “encajan”, permitiendo así la activación de ese linfocito T8 ingenuo.
8. Después de la activación, la célula dendrítica produce citocinas que contribuyen a la proliferación de los linfocitos T8 y su diferenciación en linfocitos T4 efectores llamados linfocitos T citotóxicos (CTL) que son capaces de unirse y destruir células infectadas y células tumorales que muestran el mismo complejo péptido/MHC-I en su superficie.
9. Algunos de los linfocitos T8 se diferencian en células circulantes con memoria T8 que permiten una producción más rápida y mayor de CTL tras la posterior exposición al mismo antígeno.
10. Durante la replicación de virus y bacterias intracelulares dentro de su célula hospedadora, así como durante la replicación de células tumorales, proteínas virales, bacterianas o tumorales en el citosol de esa célula se degradan en una variedad de epítopos peptídicos por orgánulos cilíndricos llamados proteasomas.
11. A medida que estos diversos antígenos endógenos pasan a través de proteasomas, proteasas y peptidasas pican la proteína en una serie de péptidos que se transportan al retículo endoplásmico donde se unen a moléculas MHC-I recién hechas.
12. Las moléculas MHC-I con péptidos unidos se transportan luego al complejo de Golgi y se colocan en vesículas exocíticas que transportan los complejos MHC-I/péptido a la membrana citoplasmática de la célula donde se anclan a su superficie.
13. Los CTL son, por medio de sus TCR y moléculas CD8, entonces son capaces de reconocer células infectadas y células tumorales que muestran moléculas MHC-I con péptidos unidos en su superficie. Esto envía una señal que desencadena la liberación de los complejos perforinas/granzimas/granullisina del CTL para destruir la célula infectada o célula tumoral a través de la apoptosis.
14. Las moléculas de perforina pueden poner poros en la membrana de la célula diana permitiendo que las granzimas entren directamente en el citosol, y ciertas granzimas activan las enzimas caspasas que conducen a la apoptosis de la célula infectada o célula tumoral al destruir el citoesqueleto de la célula y degradar tanto las células diana nucleoproteína y cualquier ADN microbiano dentro de la célula.