12.3F: Linfocitos B (Células B)

Objetivos de aprendizaje

Describir la función general de los linfocitos B y su activación por antígenos T-dependientes en términos de lo siguiente:

1. el receptor de antígeno en su superficie
2. cómo “procesan” antígenos exógenos
3. el tipo de molécula MHC a la que se unen los péptidos
4. el papel de los lisosomas en la unión de péptidos de antígenos exógenos por moléculas MHC-II.
5. el tipo de célula a la que presentan péptidos
6. los tipos de células en las que se diferencian los linfocitos B activados

Los linfocitos B (células B) son responsables de la producción de moléculas de anticuerpos durante la inmunidad adaptativa. Los anticuerpos son críticos en la eliminación de microorganismos extracelulares y toxinas. Los linfocitos B se refieren a los linfocitos que se producen en la médula ósea y requieren células estromales de la médula ósea y sus citocinas para su maduración. Durante su desarrollo, cada linfocito B se programa genéticamente a través de una serie de reacciones de corte y empalme génico para producir una molécula de anticuerpo con una especificidad única, una forma tridimensional específica capaz de unirse a un epítopo específico de un antígeno (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\): Precursores de linfocitos B que producen receptores de células B (BCR). Durante su desarrollo, cada linfocito B se programa genéticamente, a través de un proceso llamado translocación génica, para hacer un receptor de células B único. Las moléculas de ese receptor de células B se colocan en su superficie donde puede reaccionar con epítopos de un antígeno.

Se estima que el cuerpo humano tiene la capacidad de reconocer 10 ⁷ o más epítopos diferentes y componer hasta 10 ⁹ anticuerpos diferentes, cada uno con una especificidad única. Para reconocer este inmenso número de epítopos diferentes, el cuerpo produce 10 ⁷ o más clones distintos de linfocitos B, cada uno con un único receptor de células B o BCR. En esta variedad de receptores de células B se une a que haya al menos uno que tenga un sitio de unión a epítopo capaz de encajar, al menos en cierta medida, cualquier antígeno que finalmente encuentre el sistema inmune.

Típicamente, más de 100.000 moléculas idénticas de ese anticuerpo único se colocan en la superficie del linfocito B donde pueden funcionar como receptores de células B capaces de unirse a epítopos específicos de una forma correspondiente (Figura\(\PageIndex{2}\)). Los linfocitos B vívidos pueden activarse tanto por antígenos dependientes de T como por antígenos independientes de T.

Figura\(\PageIndex{2}\): Un linfocito B que reconoce epítopos de un virus por medio de receptores de células B. Los epítopos del virus se unen a un linfocito B por medio de un receptor específico de células B.

Activación de linfocitos B vínicos por antígenos dependientes de T

Para que los linfocitos B ingenuos proliferen, se diferencien y monten una respuesta de anticuerpos contra antígenos T dependientes, como la mayoría de las proteínas, estos linfocitos B deben interactuar con linfocitos T4 efectores llamados linfocitos T _FH. Todas las clases de moléculas de anticuerpos pueden fabricarse contra antígenos dependientes de T y generalmente hay una respuesta de memoria contra dichos antígenos.

Los linfocitos B y los linfocitos T4 encuentran antígenos en órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el bazo. Usando un ganglio linfático como ejemplo (Figura\(\PageIndex{3}\) A), antígenos solubles, como polisacáridos microbianos y proteínas y toxinas, así como microbios como bacterias y virus, ingresan al ganglio linfático a través de vasos linfáticos aferentes. En este momento, la activación de la vía del complemento ha recubierto estos antígenos o microbios solubles con opsoninas como C3b, que a su vez pueden degradarse a C3d.

Dentro de los tejidos linfoides se encuentran macrófagos especializados y células dendríticas especializadas llamadas células dendríticas foliculares (FDC). Estos macrófagos tienen poca capacidad enodítica y producen pocos lisosomas. Las FDC son no fagocíticas. Ambos tipos celulares, sin embargo, tienen receptores del complemento llamados CR1 y CR2 que se unen al C3b y C3d, permitiendo que los antígenos y microbios se adhieran a la superficie de los macrófagos y FDC. Sin embargo, debido a la escasa capacidad enodítica de los macrófagos y la falta de endocitosis por parte de las FDC, los antígenos y microbios no se engullan sino que permanecen en la superficie de las células. Además, los macrófagos pueden transferir sus antígenos o microbios unidos a las FDC (Figura\(\PageIndex{3}\) B).

Aquí los antígenos y microbios en el ganglio linfático pueden unirse a BCR de forma complementaria en linfocitos B ingenuos directamente, a través de macrófagos, o a través de las FDC (Figura\(\PageIndex{3}\) B).

Los linfocitos B vívidos circulantes, como resultado de la quimiotaxis, ingresan a los ganglios linfáticos a través de vénulas endoteliales altas. Cualquier linfocito B ingenuo que se une a antígenos se activa y permanece en los ganglios linfoides para proliferar y diferenciarse. Cualquier linfocito B no activado sale del nódulo linfoide a través de vasos linfáticos eferentes y es devuelto al torrente sanguíneo.

La primera señal para la activación de un linfocito B no tratado se produce cuando los BCR en la superficie del linfocito B se unen a epítopos de antígenos que tienen una forma correspondiente. También se necesita una segunda señal para la activación del linfocito B ingenuo. Esto se proporciona cuando la proteína del complemento C3d en la superficie microbiana o antígeno soluble se une a un receptor del complemento llamado CR2 en la superficie del linfocito B naive.

Una vez unido, el antígeno se engulle, se coloca en un fagosoma y se degrada con lisosomas. Durante este proceso, los antígenos proteicos se descomponen en una serie de epítopos peptídicos.Estos péptidos finalmente se unen a surcos en las moléculas de MHC-II que luego se transportan a la superficie del linfocito B (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Mientras tanto, los linfocitos T4 vínicos están siendo activados por epítopos de antígenos unidos a moléculas MHC-II en células dendríticas presentadoras de antígeno en el área de células T del ganglio linfático y posteriormente proliferan y se diferencian en linfocitos efectores T4 como las células T _FH que permanecen en la linfa nodo. Los receptores de células T y las moléculas CD4 en las células T _FH se unen a las moléculas MHC-II con epítopo peptídico unido en el linfocito B. La unión de moléculas correceptoras tales como CD40L y CD28 en la superficie del linfocito T4 efector a las moléculas correspondientes CD40 y B7 en la superficie del linfocito B contribuyen además a la interacción entre estas dos células (Figura\(\PageIndex{5}\)). Esto permite que las células T _FH produzcan citocinas como interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e interleucina-6 (IL-6) (Figura\(\PageIndex{5}\)).

Animación flash de la unión de epítopos peptídicos a moléculas MHC-II por un linfocito B.

Animación flash de un linfocito T4 efector que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-II en un linfocito B.

Versión html5 de animación para iPad que muestra la unión de epítopos peptídicos a moléculas MHC-II por un linfocito B

Versión html5 de animación para iPad que muestra un linfocito T4 efector que reconoce epítopos unidos a moléculas MHC-II en un linfocito B.

Colectivamente estas citocinas:

1. Permitir la proliferación de linfocitos B activados.
2. Estimular los linfocitos B activados para sintetizar y secretar anticuerpos.
3. Promover la diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Ver Figura\(\PageIndex{6}\).
4. Permitir que las células productoras de anticuerpos cambien la clase o isotipo de anticuerpos que se están produciendo.

Animación en YouTube que ilustra la producción de anticuerpos por linfocitos B.

Animación en YouTube que ilustra la producción de anticuerpos por linfocitos B contra Streptococcus pyogenes.

Los linfocitos T4 efectores también permiten que los linfocitos B experimenten maduración por afinidad a través de una alta tasa de mutación somática. Esto permite que los linfocitos B eventualmente “afinen” la forma del anticuerpo para un mejor ajuste con el epítopo original. Después de la mutación, algunos anticuerpos encajan mejor, otros peores. Para seleccionar linfocitos B que presentan anticuerpos con mejor ajuste, los linfocitos B variantes interactúan con células llamadas células dendríticas foliculares (FDC) en los centros germinales de los órganos linfoides secundarios. Las FDC presentan los mismos antígenos que activaron el linfocito B original. Si los linfocitos B tienen anticuerpos de alta afinidad por el antígeno en el FDC, se seleccionan para sobrevivir. Aquellos linfocitos B con anticuerpos de baja afinidad sufren apoptosis.

A excepción de las células T _FH que permanecen en los centros germinales de los ganglios linfáticos y el bazo, la progenie de los linfocitos B activados y los linfocitos efectores T4 abandonan los órganos linfoides secundarios y migran a los tejidos donde continúan respondiendo al antígeno invasor en tanto tiempo ya que está presente.

En el caso de infecciones sistémicas o vacunaciones donde los antígenos ingresan al torrente sanguíneo, las células plasmáticas migran a la médula ósea donde los anticuerpos pueden producirse durante décadas. Después de que los anticuerpos son secretados por las células plasmáticas, se encuentran disueltos en el plasma sanguíneo y la linfa. Desde aquí se pueden entregar en cualquier parte del cuerpo a través del sistema circulatorio y la respuesta inflamatoria. En el caso de infecciones de las membranas mucosas, sin embargo, las células plasmáticas solo ingresan a las membranas mucosas donde los anticuerpos solo se producen de unos meses a un año más o menos.

Durante la proliferación y diferenciación que sigue a la activación de linfocitos, algunos de los linfocitos B dejan de replicarse y se convierten en células circulantes de memoria de larga vida. Las células de memoria son capaces de lo que se llama respuesta anamnésica o “memoria”, es decir, “recuerdan” el antígeno original. Si ese mismo antígeno ingresa nuevamente al cuerpo mientras las células de memoria B (y las células de memoria T4) aún están presentes, estas células de memoria iniciarán una respuesta secundaria rápida y elevada contra ese antígeno (Figura\(\PageIndex{7}\)). Es por ello que el cuerpo a veces desarrolla una inmunidad permanente después de una enfermedad infecciosa y también es el principio detrás de la inmunización.

Activación de linfocitos B por antígenos independientes de T

Los antígenos T independientes (TI) suelen ser moléculas grandes de carbohidratos y lípidos con múltiples subunidades repetitivas. Los linfocitos B montan una respuesta de anticuerpos a antígenos independientes de T sin necesidad de interacción con linfocitos T4 efectores. Los LPS bacterianos de la pared celular Gram-negativa y los polisacáridos capsulares son ejemplos de antígenos TI. Las moléculas de anticuerpo resultantes son generalmente del isotipo IgM y no dan lugar a una respuesta de memoria. Existen dos tipos básicos de antígenos independientes de T: TI-1 y TI-2.

a. Los antígenos TI-1 son patrones moleculares asociados a patógenos o PAMPS como lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa de la pared celular gramnegativa y ácido nucleico bacteriano. Estos antígenos activan a los linfocitos B al unirse a sus receptores específicos de reconocimiento de patrones, en este caso receptores tipo Toll, en lugar de a receptores de células B (Figura\(\PageIndex{8}\)). Las moléculas de anticuerpos generadas contra los antígenos TI-1 a menudo se denominan “anticuerpos naturales” porque siempre se están haciendo contra las bacterias presentes en el cuerpo.

Para Más Información: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos de la Unidad 5

Para Más Información: Receptores de Reconocimiento de Patrones de la Unidad 5

b. Los antígenos TI-2, como los polisacáridos capsulares, son moléculas con múltiples subunidades repetitivas. Estas subunidades repetitivas activan los linfocitos B reticulando simultáneamente varios receptores de células B (Figura\(\PageIndex{9}\)).

Para Más Información: Linfocitos T4 de la Unidad 6

Para Más Información: Moléculas MHC de la Unidad 6

Para un Resumen de Moléculas de Superficie Clave e Interacciones Celulares de Linfocitos B vívidos, ver Figura\(\PageIndex{10}\).

Mapa conceptual para linfocitos B

Resumen

1. Los linfocitos B son responsables de la producción de moléculas de anticuerpos durante la inmunidad adaptativa.
2. Los anticuerpos son críticos en la eliminación de microorganismos extracelulares y toxinas.
3. Los linfocitos B se refieren a los linfocitos que se producen en la médula ósea y requieren células estromales de la médula ósea y sus citocinas para su maduración.
4. Durante su desarrollo, cada linfocito B se programa genéticamente para producir una molécula de anticuerpo con una forma tridimensional única capaz de unirse a un epítopo específico de un antígeno, y pone en su superficie moléculas de ese anticuerpo que funcionan como receptores de células B o BCR.
5. Los linfocitos B vívidos pueden activarse tanto por antígenos dependientes de T como por antígenos independientes de T.
6. Para que los linfocitos B ingenuos proliferen, se diferencien y monten una respuesta de anticuerpos contra antígenos dependientes de T, como la mayoría de las proteínas, estos linfocitos B deben interactuar con linfocitos T4 efectores llamados células TFH.
7. La primera señal para la activación de un linfocito B no tratado se produce cuando los BCR en la superficie del linfocito B se unen a epítopos de antígenos que tienen una forma correspondiente.
8. Una vez unido al BCR, el antígeno se engulle, se coloca en un fagosoma y se degrada con lisosomas. Durante este proceso, los antígenos proteicos se descomponen en una serie de epítopos peptídicos, se unen a moléculas de MHC-II y se transportan a la superficie del linfocito B.
9. Los receptores de células T y las moléculas CD4 en las células TFH se unen a las moléculas MHC-II con epítopo peptídico unido en el linfocito B, lo que permite a las células TFH producir citocinas que colectivamente permiten a los linfocitos B proliferar, sintetizar y secretar anticuerpos, diferenciarse en secretores de anticuerpos. células plasmáticas, y cambiar la clase de anticuerpos que se producen.
10. A través de un proceso de mutación llamado maduración por afinidad, los linfocitos B activados son capaces con el tiempo de “afinar” la forma del anticuerpo para un mejor ajuste con el epítopo original.
11. Durante la proliferación y diferenciación que sigue a la activación de los linfocitos, algunos de los linfocitos B dejan de replicarse y se convierten en células circulantes de memoria de larga vida que iniciarán una respuesta secundaria rápida y elevada contra ese antígeno si vuelve a ingresar al cuerpo.
12. Los antígenos T independientes (TI) suelen ser moléculas grandes de carbohidratos y lípidos con múltiples subunidades repetitivas. Los linfocitos B montan una respuesta de anticuerpos a antígenos independientes de T sin necesidad de interacción con linfocitos T4 efectores, pero las moléculas de anticuerpo resultantes son generalmente del isotipo IgM solamente y no dan lugar a una respuesta de memoria.