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13.1D: Generación de diversidad de anticuerpos

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    Objetivos de aprendizaje

    1. Definir la translocación génica y relacionarla con cada linfocito B siendo capaz de producir un anticuerpo con un Fab de forma única.
    2. Defina lo siguiente:
      1. diversidad combinatoria
      2. diversidad de unión
      3. maduración por afinidad

    En esta sección veremos la generación de diversidad de anticuerpos a través de la translocación génica. Como se mencionó anteriormente, el sistema inmune del cuerpo no tiene idea de qué antígenos puede encontrar eventualmente. Por lo tanto, ha desarrollado un sistema que posee la capacidad de responder a cualquier antígeno concebible. El sistema inmune puede hacer esto porque tanto los linfocitos B como los linfocitos T han desarrollado un sistema único de corte y empalme génico llamado translocación génica, un tipo de proceso de barajado de genes donde varios genes diferentes a lo largo de un cromosoma se cortan de una ubicación y se unen con otros genes a lo largo del cromosoma.

    Para demostrar este proceso de translocación génica, veremos cómo cada linfocito B se programa genéticamente para producir un anticuerpo que funciona como un receptor de células B (BCR) que tiene un Fab de forma única. Como se mencionó anteriormente, la porción Fab de un anticuerpo está compuesta por 2 cadenas proteicas: una pesada y otra ligera (ver Figura\(\PageIndex{1}\)).

    La porción variable de la cadena pesada del Fab está codificada por una combinación de 3 genes, llamados VH (variable pesada), DH (diversidad pesada) y JH (unión pesada). La porción variable de la cadena ligera del Fab consiste en una cadena kappa o una cadena lambda codificada por una combinación de 2 genes, VL (luz variable) y JL (luz de unión). En el ADN de cada linfocito B hay múltiples formas de cada uno de estos genes determinantes variables. Aunque no se conoce el número exacto de cada gen y varía según la persona, hay aproximadamente 38-46 genes VH; 23 genes DH; 6 genes JH; 34-38 genes kappa VL; 5 genes kappa JL; 29-33 genes lambda VL; y 4-5 genes lambda JL.

    Mientras que una persona hereda alelos para los diversos genes V (D) J de cada padre, un linfocito B individual solo expresará un conjunto de alelos heredados de uno de los padres. Esto aumenta una mayor diversidad de anticuerpos en ese individuo.

    A través de la translocación aleatoria de genes, cualquier combinación de las múltiples formas de cada gen puede unirse (ver Figura\(\PageIndex{2}\)) dando como resultado miles de combinaciones de genes posibles. Esto se conoce como diversidad combinatoria.

    La translocación génica de los genes V (D) J se inicia cuando una enzima llamada recombinasa V (D) J reconoce secuencias señal de recombinación localizadas en el extremo 3' de los genes V, el extremo 5' de los genes J y ambos extremos de los genes D. Como resultado, el cromosoma forma un bucle que permite que diferentes genes de diferentes regiones a lo largo del cromosoma se alineen (ver Figura\(\PageIndex{3}\)). En la cadena pesada, cualquier gen pesado J y cualquier gen D-pesado se alinean y se unen a medida que los genes se cortan de una ubicación y se pegan en otra. Posteriormente, cualquiera de los genes V-pesados se une a este segmento DJ. En la cadena ligera, el bucle cromosómico permite que cualquier gen V-light se una a cualquier gen J-light.

    Animación flash que muestra translocación génica y diversidad combinatoria.
    Versión html5 de animación para iPad que muestra translocación génica y diversidad combinatoria.

    Durante la translocación génica, las enzimas especializadas en el linfocito B causan imprecisiones de corte y empalme en las que se añaden o eliminan nucleótidos adicionales en las diversas uniones génicas. Este cambio en la secuencia de bases nucleotídicas genera una diversidad aún mayor en la forma de Fab. A esto se le llama diversidad de uniones.

    Además, a medida que proliferan los linfocitos B, experimentan maduración por afinidad, un proceso que “afina” la forma del sitio de unión al epítopo Fab. Esto se debe a que los genes de inmunoglobulina V de los linfocitos B tienen una tasa de mutación entre 1000 y 10,000 veces mayor que otros genes humanos en el cuerpo. Esta hipermutación somática crea una gran oportunidad para la selección de linfocitos B variantes con sitios de unión a antígeno aún mejor ajustados que se ajustan al epítopo con mayor precisión. Cuanto más largo y más estrechamente se une el antígeno al receptor de células B, mayor es la probabilidad que tiene el linfocito B de sobrevivir y replicarse. En otras palabras, el “ajuste” del anticuerpo se puede mejorar con el tiempo. La maduración por afinidad ocurre en los centros germinales de los ganglios linfáticos.

    Lo más probable es que los humanos produzcan al menos 10 11 BCR de diferentes formas. Tenga en cuenta que la forma tridimensional de una proteína está determinada en última instancia por la secuencia de sus aminoácidos y la secuencia de aminoácidos está determinada por el orden de las bases nitrogenadas en los genes que codifican esa proteína. Entre la diversidad combinatoria, la diversidad de unión y la maduración por afinidad, probablemente hay miles de millones de posibles combinaciones de genes y reordenamientos que pueden codificar las porciones Fab de un anticuerpo. Lo más probable es que cada linfocito B lleve a cabo una serie única de translocaciones génicas y sea capaz de producir un anticuerpo con un sitio de unión al epítopo de forma única.

    Debido a que la translocación génica es un proceso aleatorio, algunos linfocitos B inmaduros terminan produciendo receptores de células B que se ajustan a los antígenos propios del cuerpo. Los linfocitos B inmaduros con receptores de células B autorreactivos pueden ser estimulados para que se sometan a un nuevo reordenamiento genético para formar un nuevo receptor que ya no sea autorreactivo. El reconocimiento de autoantígeno puede reactivar genes que permiten al linfocito B llevar a cabo nuevas recombinaciones V-J de cadena ligera y permitir que esa célula exprese un nuevo receptor de células B. Este proceso se llama edición de receptores.

    Como alternativa, los linfocitos B autorreactivos también pueden someterse a selección negativa. Dado que la médula ósea, donde se producen y maduran los linfocitos B, normalmente está libre de sustancias extrañas, cualquier linfocito B que se una a sustancias allí debe reconocerse “a sí mismo” y ser eliminados por apoptosis, un suicidio celular programado. La apoptosis da como resultado la activación de proteasas dentro de la célula diana que luego degradan las proteínas estructurales y el ADN de la célula.

    Resumen

    1. Las respuestas inmunes adaptativas han desarrollado un sistema que posee la capacidad de responder a cualquier antígeno concebible que el cuerpo pueda encontrar eventualmente a través de un proceso llamado translocación génica.
    2. La translocación génica es un tipo de proceso de redistribución de genes donde varios genes diferentes a lo largo de un cromosoma se cortan de una ubicación y se unen con otros genes a lo largo del cromosoma para crear un número máximo de diferentes receptores de células B y células T.
    3. Cada linfocito B se programa genéticamente para producir un anticuerpo que funciona como un receptor de células B (BCR) que tiene un Fab de forma única.
    4. La porción variable de la cadena pesada y ligera del anticuerpo está codificada por múltiples genes y hay múltiples formas de cada uno de estos genes variables.
    5. A través de translocaciones genéticas aleatorias, cualquier combinación de las múltiples formas de cada gen puede unirse, dando como resultado miles de combinaciones de genes posibles. Esto se conoce como diversidad combinatoria.
    6. Durante la translocación génica, las enzimas especializadas en el linfocito B provocan imprecisiones de corte y empalme en las que se añaden o eliminan nucleótidos adicionales en las diversas uniones génicas y este cambio en la secuencia de bases nucleotídicas genera una diversidad aún mayor en la forma de Fab. A esto se le llama diversidad de uniones.
    7. A medida que proliferan los linfocitos B, experimentan maduración por afinidad, un proceso que “afina” la forma del sitio de unión del epítopo Fab a través de una alta tasa de hipermutación somática. Esto crea una gran oportunidad para la selección de linfocitos B variantes con sitios de unión a antígeno aún mejor ajustados que se ajustan al epítopo con mayor precisión.
    8. Los linfocitos B inmaduros con receptores de células B autorreactivos pueden ser estimulados para que se sometan a un nuevo reordenamiento genético para formar un nuevo receptor que ya no sea autorreactivo a través de un proceso llamado edición del receptor. Como alternativa, los linfocitos B autorreactivos también pueden sufrir selección negativa mediante la cual cualquier linfocito B que se une a sustancias reconocidas como “auto” y son eliminadas por apoptosis.

    Preguntas

    Estudie el material en esta sección y luego escriba las respuestas a estas preguntas. No se limite a hacer clic en las respuestas y escríbelas. Esto no pondrá a prueba tu comprensión de este tutorial.

    1. Definir la translocación génica. (ans)
    2. Relacionar la translocación génica con cada linfocito B siendo capaz de producir un anticuerpo con un Fab de forma única. (ans)
    3. Defina lo siguiente:
      1. diversidad combinatoria (ans)
      2. maduración por afinidad (ans)

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