14.1: Inmunidad mediada por células - Una visión general

Objetivos de aprendizaje

1. Compare brevemente la inmunidad humoral con la inmunidad mediada por células.
2. Definir la inmunidad mediada por células y declarar contra qué es más efectiva.
3. Indique tres formas diferentes por las cuales la inmunidad mediada por células protege al cuerpo.
4. Definir la translocación génica y relacionarla con cada linfocito T siendo capaz de producir receptor de células T con una forma única.
5. Defina lo siguiente:
   1. diversidad combinatoria
   2. diversidad de unión
6. En términos de inmunidad mediada por células, indique lo que se entiende por respuesta anamnésica y discuta su papel en la defensa inmune.
7. Describa brevemente por qué hay una respuesta secundaria elevada durante la respuesta anamésica.

La inmunidad mediada por células (CMI) es una respuesta inmune que no involucra anticuerpos sino que implica la activación de macrófagos y células NK, la producción de linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno y la liberación de diversas citocinas en respuesta a un antígeno. La inmunidad celular protege el cuerpo al:

1. activar linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno (CTL) que son capaces de destruir células corporales que muestran epítopos de antígeno extraño en su superficie, tales como células infectadas por virus, células con bacterias intracelulares y células cancerosas que muestran antígenos tumorales;
2. Activación de macrófagos y células NK, lo que les permite destruir patógenos intracelulares; y
3. Estimular a las células para secretar una variedad de citocinas que influyen en la función de otras células involucradas en las respuestas inmunitarias adaptativas y las respuestas inmunes innatas.

La inmunidad mediada por células se dirige principalmente a microbios que sobreviven en fagocitos y microbios que infectan células no fagocíticas. Es más eficaz para destruir células infectadas por virus, bacterias intracelulares y cánceres. También juega un papel importante en el rechazo retardado del trasplante.

Generación de diversidad de receptores de células T (TCR) mediante translocación génica

Como se mencionó anteriormente, el sistema inmune del cuerpo no tiene idea de qué antígenos puede encontrar eventualmente. Por lo tanto, ha desarrollado un sistema que posee la capacidad de responder a cualquier antígeno concebible. El sistema inmune puede hacer esto porque tanto los linfocitos B como los linfocitos T han desarrollado un sistema único de corte y empalme génico llamado translocación génica, un tipo de proceso de barajado de genes donde varios genes diferentes a lo largo de un cromosoma se mueven y se unen con otros genes del cromosoma. Para demostrar este proceso de translocación génica, veremos cómo cada linfocito T se programa genéticamente para producir un receptor de células T (TCR) que tiene una forma única para adaptarse a un epítopo específico.

De manera similar a los linfocitos B, los linfocitos T son capaces de cortar y empalmar diferentes combinaciones de genes a lo largo de sus cromosomas. A través de la translocación aleatoria de genes, cualquier combinación de las múltiples formas de cada gen puede unirse entre sí. Esto se conoce como diversidad combinatoria. Los receptores de células T o TCR (Figura\(\PageIndex{1}\)) de la mayoría de los linfocitos T involucrados en la inmunidad adaptativa consisten en una cadena alfa (a) y una beta (ß). Hay 70-80 genes V _a diferentes y 61 genes J _a diferentes que codifican para la porción variable de la cadena a del TCR. Asimismo, hay 52 genes V _ß, 1 gen D _ß1, 1 gen D _ß2 y 6-7 J _ß genes que pueden recombinarse para formar la porción variable del TCR.

Figura:El Receptor\(\PageIndex{1}\) de Células T. La mayoría de los receptores de células T están compuestos por dos cadenas polipeptídicas, una cadena alfa (α) y una cadena beta (β). Los dominios variables de las cadenas α y β (rojo) proporcionan especificidad para la unión de un péptido unido a una molécula MHC. El término de los dominios constantes (púrpura) ancla el receptor a la membrana citoplásmica del linfocito T. (S-S = enlace disulfuro)

Durante la translocación génica, las enzimas especializadas en el linfocito T causan imprecisiones de corte y empalme en las que se añaden o eliminan nucleótidos adicionales en las diversas uniones génicas. Este cambio en la secuencia de bases nucleotídicas genera una diversidad aún mayor en la forma de Fab. A esto se le llama diversidad de uniones. A diferencia del BCR, la hipermutación somática no ocurre durante la producción de los TCR. Como resultado de la diversidad combinatoria y la diversidad de unión, cada linfocito T es capaz de producir un receptor de células T (TCR) de forma única capaz de reaccionar con péptido de forma complementaria unido a una molécula MHC.

Respuesta anamnésica (memoria)

Como resultado de los linfocitos T que reconocen epítopos de antígenos proteicos durante la inmunidad mediada por células, se desarrollan numerosas células circulantes de memoria T8 y células de memoria T4 que poseen respuesta anamnésica o memoria. Estas células T de memoria persisten por el resto de la vida de una persona. Las células T efectoras de memoria (células T _EM) circulan en la sangre mientras que las células T de memoria residentes en el tejido (células T _RM) se encuentran dentro del epitelio de la piel y las membranas mucosas. Las células CD8 T _RM son típicamente activadas por antígenos virales y posteriormente producen citocinas inflamatorias que desencadenan una respuesta inmune innata para la actividad antiviral inespecífica. Las células T _RM CD4 se encuentran en racimos que rodean a los macrófagos en la mucosa. A diferencia de las células T _EM, las células T _RM no circulan en la sangre y no se repone de la sangre. Permanecen en tejidos periféricos.

Una exposición posterior a ese mismo antígeno da como resultado:

• Una producción más rápida y prolongada de linfocitos T citotóxicos (CTL);
• Una producción más rápida y prolongada de linfocitos efectores T4; y
• Desencadenamiento de respuestas inmunitarias innatas inespecíficas.

Selección Clonal y Expansión Clonal

Como se mencionó anteriormente, durante la diferenciación temprana de linfocitos T vírgenes en la médula del timo, cada linfocito T4 y cada linfocito T8 se programan genéticamente para hacer un receptor de células T o TCR con una forma única a través de una serie de translocaciones génicas, y las moléculas de ese TCR se ponen en su superficie de ese linfocito T para funcionar como su receptor epítopo. Cuando un antígeno se encuentra con el sistema inmune, los epítopos de antígenos proteicos unidos a moléculas de MHC-I o MHC-II eventualmente reaccionarán con un linfocito T4 y T8 ingenuo con TCR y moléculas CD4 o CD8 en su superficie que más o menos encajan y esto activa ese linfocito T. Este proceso se conoce como selección clonal.

Las citocinas producidas por los linfocitos efectores cooperadores T4 permiten que los linfocitos T4 y T8 ahora activados proliferen rápidamente para producir clones grandes de miles de linfocitos T4 y T8 idénticos. De esta manera, aunque solo unos pocos linfocitos T en el cuerpo puedan tener una molécula de TCR capaz de ajustarse a un epítopo en particular, eventualmente se producen muchos miles de células con la especificidad adecuada. Esto se conoce como expansión clonal. Estas células luego se diferencian en linfocitos T4 efectores y linfocitos T citotóxicos o CTL.

La inmunidad celular es también el mecanismo detrás de la hipersensibilidad retardada (discutida más adelante en esta unidad). La hipersensibilidad retardada se usa generalmente para referirse a los efectos nocivos de la inmunidad mediada por células (rechazos de tejidos y trasplantes, dermatitis de contacto, pruebas cutáneas positivas como la prueba PPD para tuberculosis, formación de granulomas durante la tuberculosis y micosis profundas, y destrucción de células infectadas por virus).

Resumen

1. La inmunidad mediada por células (CMI) es una respuesta inmune que no involucra anticuerpos sino que implica la activación de macrófagos y células NK, la producción de linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno y la liberación de diversas citocinas en respuesta a un antígeno.
2. La inmunidad mediada por células se dirige principalmente a microbios que sobreviven en fagocitos y microbios que infectan células no fagocíticas. Es más eficaz para destruir células infectadas por virus, bacterias intracelulares y cánceres.
3. De manera similar a los linfocitos B, los linfocitos T son capaces de cortar y empalmar aleatoriamente diferentes combinaciones de genes a lo largo de sus cromosomas a través de un proceso llamado translocación génica. Esto se conoce como diversidad combinatoria y da como resultado que cada linfocito T genere un único receptor de células T (TCR).
4. Durante la translocación génica, las enzimas especializadas en el linfocito T causan imprecisiones de corte y empalme en las que se añaden o eliminan nucleótidos adicionales en las diversas uniones génicas. Este cambio en la secuencia de bases nucleotídicas genera una diversidad aún mayor en la forma del TCR. A esto se le llama diversidad de uniones.
5. Como resultado de la diversidad combinatoria y la diversidad de unión, cada linfocito T es capaz de producir un receptor de células T (TCR) de forma única capaz de reaccionar con péptido de forma complementaria unido a una molécula MHC.
6. Como resultado de los linfocitos T que reconocen epítopos de antígenos proteicos durante la inmunidad mediada por células, se desarrollan numerosas células circulantes de memoria T8 y células de memoria T4 que poseen respuesta anamnésica o memoria.
7. Una exposición posterior a ese mismo antígeno da como resultado una producción más rápida y prolongada de linfocitos T citotóxicos (CTL), y una producción más rápida y prolongada de linfocitos efectores T4.
8. Cuando un antígeno se encuentra con el sistema inmune, los epítopos de antígenos proteicos unidos a moléculas de MHC-I o MHC-II eventualmente reaccionarán con un linfocito T4 y T8 ingenuo con TCR y moléculas CD4 o CD8 en su superficie que más o menos encajan y esto activa ese linfocito T. Este proceso se conoce como selección clonal.
9. Las citocinas producidas por los linfocitos efectores cooperadores T4 permiten que los linfocitos T4 y T8 ahora activados proliferen rápidamente para producir clones grandes de miles de linfocitos T4 y T8 idénticos. Esto se conoce como expansión clonal.