14.4: Estimulación de células para secretar citocinas

Objetivos de aprendizaje

1. Definir citocinas y explicar lo que se entiende por “las citocinas son pleiotrópicas, redundantes y multifuncionales”.
2. Nombra 3 citoquinas que regulan las respuestas inmunitarias innatas al desencadenar una respuesta inflamatoria.
3. Nombrar el grupo de citocinas que regula la inmunidad innata al prevenir la traducción del ARNm viral y degradar tanto el ARN viral como el ARN de la célula huésped.
4. Nombra 4 citoquinas que regulan las respuestas inmunitarias adaptativas.
5. Nombra 2 citoquinas que estimulen la hematopoyesis.

Las citocinas son proteínas solubles de bajo peso molecular que se producen en respuesta a un antígeno y funcionan como mensajeros químicos para regular los sistemas inmunes innatos y adaptativos. Son producidas por prácticamente todas las células involucradas en la inmunidad innata y adaptativa, pero especialmente por linfocitos T helper (T _H). La activación de las células productoras de citocinas las desencadena a sintetizar y secretar sus citocinas. Las citocinas, a su vez, son entonces capaces de unirse a receptores específicos de citocinas en otras células del sistema inmune e influir en su actividad de alguna manera. Las citocinas son pleiotrópicas, redundantes y multifuncionales.

• Pleiotrópico significa que una citocina particular puede actuar sobre varios tipos diferentes de células en lugar de un solo tipo de célula.
• Redundante se refiere a la capacidad de varias citocinas diferentes para llevar a cabo la misma función.
• Multifuncional significa que la misma citocina es capaz de regular una serie de funciones diferentes.

Algunas citocinas son antagónicas ya que una citocina estimula una función de defensa particular mientras que otra citocina inhibe esa función. Otras citocinas son sinérgicas en las que dos citocinas diferentes tienen un mayor efecto en combinación que cualquiera de las dos por sí mismas. Hay tres categorías funcionales de citocinas:

1. Citocinas que regulan las respuestas inmunitarias innatas,
2. Citocinas que regulan las respuestas inmunitarias adaptativas, y
3. Citocinas que estimulan la hematopoyesis.

Citocinas que regulan la inmunidad innata

a. Las citocinas que regulan la inmunidad innata son producidas principalmente por fagocitos mononucleares como macrófagos y células dendríticas, aunque también pueden ser producidas por linfocitos T, células NK, células endoteliales y células epiteliales de la mucosa. Se producen principalmente en respuesta a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) como LPS, monómeros de peptidoglicano, ácidos teicoicos, dinucleótidos de citosina-guanina no metilados o secuencias CpG en genomas bacterianos y virales, y ARN viral bicatenario. Las citocinas producidas en respuesta a PRR en las superficies celulares, como las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-alfa, actúan principalmente sobre los leucocitos y las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos con el fin de promover y controlar las respuestas inflamatorias tempranas (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\) : Diapedesis Durante la Inflamación. Las integrinas en la superficie del leucocito se unen a moléculas de adhesión en la superficie interna de las células endoteliales vasculares. Los leucocitos se aplanan y se aprietan entre las células endoteliales para salir de los vasos sanguíneos y entrar en el tejido. El aumento de la permeabilidad capilar también permite que el plasma ingrese al tejido.

Las citocinas producidas en respuesta a PRR que reconocen ácidos nucleicos virales, como los interferones tipo I, bloquean principalmente la replicación viral dentro de las células hospedadoras infectadas (Figura\(\PageIndex{2}\)).

Figura\(\PageIndex{2}\): Acción Antiviral del Interferón. Paso 1 (izquierda) La replicación viral estimula la célula hospedadora infectada para producir interferones tipo I. Paso 2 (derecha) Producidos por células inmunoactivadas o células infectadas por virus en respuesta al ARN bicatenario (ARNds) que muchos virus producen como parte de su ciclo de vida, los interferones ejercen su actividad antiviral al unirse a células vecinas no infectadas e inducirlas a producir enzimas que se degradan mRNA. Esto no solo impide la traducción del ARNm viral en proteína viral sino que finalmente mata a la célula huésped, la fábrica que produce los virus. Los interferones también mejoran las defensas corporales contra los virus al mejorar las actividades de CTL, macrófagos, células NK y células productoras de anticuerpos.

Los ejemplos incluyen:

1. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a): TNF-a es la principal citocina que media la inflamación aguda. En cantidades excesivas también es la principal causa de complicaciones sistémicas como la cascada de choque. Las funciones incluyen actuar sobre las células endoteliales para estimular la inflamación y la vía de coagulación; estimular las células endoteliales para producir selectinas y ligandos para integrinas leucocitarias (Figura\(\PageIndex{1}\)) durante la diapedesis; estimular células endoteliales y macrófagos para producir quimiocinas que contribuyan a diapedesis, quimiotaxis y reclutamiento de leucocitos; estimular macrófagos para secretar interleucina-1 (IL-1) para redundancia; activar neutrófilos y promover la destrucción extracelular por neutrófilos; estimular el hígado para producir proteínas de fase aguda, y actuar sobre los músculos y la grasa para estimular el catabolismo para la conversión de energía. Además, el TNF es citotóxico para algunas células tumorales; interactúa con el hipotálamo para inducir fiebre y sueño; estimula la síntesis de colágeno y colagenasa para la formación de tejido cicatricial; y activa los macrófagos. El TNF es producido por monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T _H 1 y otras células.
2. Interleucina-1 (IL-1): IL-1 funciona de manera similar al TNF en que media respuestas inflamatorias agudas. También trabaja sinérgicamente con TNF para mejorar la inflamación. Las funciones de la IL-1 incluyen promover la inflamación; activar la vía de coagulación, estimular el hígado para producir proteínas de fase aguda, catabolismo de la grasa para la conversión de energía, inducir fiebre y sueño; estimula la síntesis de colágeno y colagenasa para la formación de tejido cicatricial; estimula la síntesis de factores de adhesión en células endoteliales y leucocitos (Figura\(\PageIndex{1}\)) para diapedesis; y activa macrófagos. La IL-1 es producida principalmente por monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales y algunas células epiteliales.
3. Quimiocinas: Las quimiocinas son un grupo de citocinas que permiten la migración de leucocitos de la sangre a los tejidos en el sitio de la inflamación. Aumentan la afinidad de integrinas sobre leucocitos por ligandos en la pared vascular (Figura\(\PageIndex{1}\)) durante la diapedesis, regulan la polimerización y despolimerización de actina en leucocitos para movimiento y migración, y funcionan como quimioatrayentes para leucocitos. Además, desencadenan algunos glóbulos blancos para liberar sus agentes asesinos para la destrucción extracelular e inducen a algunos WBC a ingerir los restos de tejido dañado. Las quimiocinas también regulan el movimiento de linfocitos B, linfocitos T y células dendríticas a través de los ganglios linfáticos y el bazo. Cuando se producen en cantidades excesivas, las quimiocinas pueden provocar daños en los tejidos sanos como se observa en trastornos como la artritis reumatoide, la neumonía, el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y el shock séptico. Los ejemplos de quimiocinas incluyen IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES y eotaxina. Las quimiocinas son producidas por muchas células incluyendo leucocitos, células endoteliales, células epiteliales y fibroblastos.
4. Interleucina-12 (IL-12): La IL-12 es un mediador primario de las respuestas inmunitarias innatas tempranas a los microbios intracelulares. También es un inductor de inmunidad mediada por células. Actúa para estimular la síntesis de interferón-gamma por linfocitos T y células NK; aumenta la actividad de destrucción de linfocitos T citotóxicos y células NK; y estimula la diferenciación de linfocitos T4 ingenuos en células T _H 1 productoras de interferón gamma. Es producido principalmente por macrófagos y células dendríticas.
5. Interferones tipo I: Los interferones modulan la actividad de prácticamente todos los componentes del sistema inmune. Los interferones tipo I incluyen 13 subtipos de interferón alfa, interferón beta, interferón omega, interferón kappa e interferón tau. (Solo hay un interferón tipo II, el interferón gamma, que está involucrado en la respuesta inflamatoria).

El estímulo más poderoso para los interferones tipo I es la unión del ADN o ARN viral a los receptores tipo Toll TLR-3, TLR-7 y TLR-9 en membranas endosómicas.

1. TLR-3 - se une al ARN viral bicatenario;
2. TLR-7: se une al ARN viral monocatenario, como en el VIH, rico en pares de nucleótidos guanina/uracilo;
3. TLR-9 - se une a secuencias de dinucleótidos de citosina-guanina no metiladas (ADN CpG) encontradas en genomas bacterianos y virales pero poco frecuentes o enmascaradas en ADN y ARN humanos.

Los receptores de reconocimiento de patrones de señalización localizados en el citoplasma de células como RIG-1 y MDA-5 también señalan la síntesis y secreción de interferones tipo I.

Los interferones tipo I, producidos por prácticamente cualquier célula infectada por virus, proporcionan una respuesta inmune innata temprana contra los virus. Los interferones inducen a las células no infectadas a producir enzimas capaces de degradar el ARNm. Estas enzimas permanecen inactivas hasta que la célula no infectada se infecta con un virus. En este punto, las enzimas se activan y comienzan a degradar tanto el ARNm viral como el celular. Esto no sólo bloquea la síntesis de proteínas virales, sino que finalmente mata a la célula infectada (Figura\(\PageIndex{2}\)). Además, los interferones tipo I también hacen que las células infectadas produzcan enzimas que interfieren con la transcripción del ARN o ADN viral. También promueven las defensas corporales potenciando las actividades de CTL, macrófagos, células dendríticas, células NK y células productoras de anticuerpos.

Acción Antiviral del Interferón El interferón induce a las células no infectadas a producir enzimas capaces de degradar el ARNm. Estas enzimas permanecen inactivas hasta que la célula no infectada se infecta con un virus. En este punto, las enzimas se activan y comienzan a degradar tanto el ARNm viral como el celular. Esto no sólo bloquea la síntesis de proteínas virales, sino que finalmente mata a la célula infectada.

Los interferones tipo I también inducen la expresión del antígeno MHC-I necesaria para el reconocimiento de antígenos por linfocitos T citotóxicos; aumentan la actividad de macrófagos, células NK, linfocitos T citotóxicos y linfocitos B; e inducen fiebre. El interferón alfa es producido por linfocitos T, linfocitos B, células NK, monocitos/macrófagos; interferón beta por células infectadas por virus, fibroblastos, macrófagos, células epiteliales y células endoteliales.

6. Interleucina-6 (IL-6): la IL-6 funciona para estimular al hígado para producir proteínas de fase aguda; estimula la proliferación de linfocitos B; y aumenta la producción de neutrófilos. La IL-6 es producida por muchas células, incluyendo linfocitos T, macrófagos, monocitos, células endoteliales y fibroblastos.

7. Interleucina-10 (IL-10): IL-10 es un inhibidor de macrófagos activados y células dendríticas y como tal, regula la inmunidad innata y la inmunidad mediada por células. IL-10 inhibe su producción de IL-12, moléculas coestimuladoras y moléculas MHC-II, todas las cuales son necesarias para la inmunidad mediada por células. La IL-10 es producida principalmente por macrófagos y células T _H 2.

8. Interleucina 15 (IL-15): IL-15 estimula la proliferación de células NK y la proliferación de linfocitos T8 de memoria. La IL-15 es producida por varias células incluyendo macrófagos.

9. Interleucina-18 (IL-18): IL-18 estimula la producción de interferón gamma por células NK y linfocitos T y así induce inmunidad mediada por células. Es producido principalmente por macrófagos.

Citocinas que regulan las respuestas inmunitarias adaptativas (inmunidad humoral e inmunidad mediada por células)

Las citocinas que regulan la inmunidad adaptativa son producidas principalmente por linfocitos T que han reconocido un antígeno específico para esa célula. Estas citocinas funcionan en la proliferación y diferenciación de linfocitos B y linfocitos T después del reconocimiento de antígenos y en la activación de células efectoras.

Los ejemplos incluyen:

1. Interleucina-2 (IL-2): La IL-2 es un factor de crecimiento para células NK y linfocitos T y linfocitos B estimulados por antígeno. La IL-2 también aumenta la capacidad de destrucción de las células NK; aumenta la síntesis de otras citocinas; aumenta la apoptosis mediada por Fas; y estimula la síntesis de anticuerpos por los linfocitos B. La IL-2 es producida principalmente por linfocitos T4 y en menor medida por linfocitos T8.
2. Interleucina-4 (IL-4): IL-4 es un estímulo importante para la producción del isotipo de anticuerpo IgE y el desarrollo de células T _h 2 para la defensa contra helmintos y artrópodos. También antagoniza los efectos del interferón gamma y, por lo tanto, inhibe la inmunidad mediada por células. La IL-4 es producida principalmente por células T _H 2 y mastocitos.
3. Interleucina-5 (IL-5): La IL-5 es un factor de crecimiento y activación de eosinófilos como defensa contra helmintos y artrópodos. También estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos B activados por antígeno y la producción de IgA. La IL-5 es producida principalmente por células T _H 2.
4. Interferón gamma (IFN-? ) :Los interferones modulan la actividad de prácticamente todos los componentes del sistema inmune. Los interferones tipo I incluyen más de 20 tipos de interferón alfa, interferón beta, interferón omega e interferón tau. Solo hay un interferón tipo II, el interferón gamma. El interferón tipo II es producido por linfocitos T activados como parte de una respuesta inmune y funciona principalmente para promover la actividad de los componentes del sistema inmune mediado por células tales como CTL, macrófagos y células NK. IFN-? es la citocina principal para activar macrófagos. También induce la producción de moléculas MHC-I, moléculas MHC-II y moléculas coestimuladoras por las APCs con el fin de promover la inmunidad mediada por células y activa e incrementa la actividad antimicrobiana y tumoricida de monocitos, macrófagos, neutrófilos y células NK. IFN-? estimula la diferenciación de linfocitos T4 en células T _H 1 e inhibe la proliferación de células T _H 2; estimula la producción de subclases de IgG que activan la vía del complemento y promueven la opsonización; y aumenta o inhibe otras actividades de citocinas. IFN-? es producido principalmente por células T _H 1, células ^CD8+ y células NK.
5. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß): TGF-ß funciona inhibiendo la proliferación y función efectora de los linfocitos T; inhibe la proliferación de linfocitos B; e inhibe la función de los macrófagos. También promueve la reparación de tejidos. El TGF-ß es producido por linfocitos T, macrófagos y otras células.
6. Linfotoxina (LT): La LT juega un papel en el reclutamiento y activación de neutrófilos y en la organogénesis linfoide. Al ser químicamente similar al TNF, la LT también es un mediador de las respuestas inflamatorias agudas. El LT es hecho por linfocitos T.
7. Interleucina-13 (IL-13): IL-13 aumenta la producción de IgE por los linfocitos B, inhibe los macrófagos y aumenta la producción de moco. La IL-13 es producida principalmente por células T _H 2.

Citocinas que estimulan la hematopoyesis

Producidas por células estromales de médula ósea, estas citocinas estimulan el crecimiento y diferenciación de leucocitos inmaduros.

Los ejemplos incluyen:

1. Factores estimulantes de colonias (CSF): Promueven la producción de colonias de los diferentes leucocitos en la médula ósea y potencian su actividad. Los ejemplos incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Además de su papel en la promoción de la producción de colonias de leucocitos, los CSF también parecen promover su función. Por ejemplo, cuando el GM-CSF se une a receptores en neutrófilos, eosinófilos y monocitos, activa estas células e inhibe su apoptosis. El GM-CSF aumenta la adhesión de estas células a las paredes capilares durante la diapédesis, potencia su fagocitosis y la destrucción extracelular, y aumenta tanto la generación de aniones superóxido como la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Los diversos CSF son producidos por linfocitos T, macrófagos y otras células.
2. Factor de células madre: El factor de células madre hace que las células madre en la médula ósea sean más sensibles a los diversos CSF. Está hecho principalmente por células estromales de médula ósea.
3. Interleucina-3 (IL-3): IL-3 apoya el crecimiento de células madre de médula ósea multilinaje. La IL-3 es producida principalmente por linfocitos T.
4. Interleucina-7 (IL-7): La IL-7 juega un papel en la supervivencia y proliferación de precursores de linfocitos B y linfocitos T inmaduros. La Il-7 se produce principalmente mis fibroblastos y células estromales de médula ósea.

Algunos virus hacen que las células hospedadoras infectadas secreten moléculas que se unen y atan citocinas, impidiendo que se unan a receptores normales de citocinas en las células hospedadoras.

• Los poxvirus hacen que las células hospedadoras infectadas secreten moléculas que se unen a la interleucina-1 (IL-1) y al interferón-gamma (IFN-gamma).
• Los citomegalovirus (CMV) hacen que las células hospedadoras infectadas secreten moléculas que se unen a las quimiocinas.

Resumen

1. Las citocinas son proteínas solubles de bajo peso molecular que se producen en respuesta a un antígeno y funcionan como mensajeros químicos para regular los sistemas inmunes innatos y adaptativos.
2. Las citocinas son pleiotrópicas, lo que significa que una citocina particular puede actuar sobre varios tipos diferentes de células en lugar de sobre un solo tipo de célula.
3. Las citocinas son redundantes, lo que significa que una serie de citocinas diferentes para llevar a cabo la misma función.
4. Las citocinas son multifuncionales, lo que significa que la misma citocina es capaz de regular una serie de funciones diferentes.
5. Hay tres categorías funcionales de citocinas: Citocinas que regulan las respuestas inmunitarias innatas; citocinas que regulan las respuestas inmunitarias adaptativas; y citocinas que estimulan la hematopoyesis.
6. Los interferones tipo I proporcionan una respuesta inmune innata temprana contra los virus. Los interferones inducen a las células no infectadas a producir enzimas capaces de degradar el ARNm. Estas enzimas permanecen inactivas hasta que la célula no infectada se infecta con un virus. En este punto, las enzimas se activan y comienzan a degradar tanto el ARNm viral como el celular. Esto no sólo bloquea la síntesis de proteínas virales, sino que finalmente mata a la célula infectada.