13.6G: Agentes antisentido
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- Discutir el mecanismo de los agentes antisentido y las ventajas y desventajas de la terapia antisentido.
Los agentes antisentido son secuencias cortas de cadena sencilla sintéticas de bases de ADN diseñadas para hibridarse con secuencias específicas de ARN mensajero (ARNm) formando un dúplex. Este acoplamiento ADN-ARN atrae a una nucleasa endógena, la RNasa H que destruye el ARN unido y libera el ADN antisentido para rehibridarse con otra copia de ARNm. De esta manera, el efecto no sólo es altamente específico sino prolongado debido al reciclaje de la secuencia de ADN antisentido. Cuando este agente se une al ADN patógeno o al ARN mensajero, se interrumpe la biosíntesis de las proteínas diana. Por lo tanto, hay al menos dos formas en las que los agentes antisentido actúan para reducir eficazmente la cantidad de proteína patógena que se sintetiza: la degradación del ARN basada en RNasa H y la prevención del ensamblaje y traducción ribosómica. Este enfoque tiene una gran ventaja. Evita que se produzca una proteína patógena, en lugar de intentar neutralizarla selectivamente una vez que se elabora.
Los agentes antisentido pueden dirigirse específicamente a genes que controlan la expresión de los mecanismos de resistencia a antibióticos, restaurando así potencialmente un fenotipo sensible a antibióticos a la célula. Un factor limitante en su posible aplicación como agentes terapéuticos para infecciones bacterianas es su pobre captación por las células bacterianas. Estos agentes han sido desarrollados con éxito para el tratamiento de infecciones virales como citomegalovirus, hepatitis C e infecciones por VIH. La ventaja de la terapia antisentido es que pueden fabricarse bastante rápido, producen un efecto clínico duradero y son altamente específicos para el objetivo. Los agentes antisentido también muestran eficacia en aplicaciones clínicas más amplias tales como la terapia contra el cáncer.
Puntos Clave
- Los agentes antisentido tienen amplias aplicaciones en varias enfermedades. Su uso para el tratamiento de infecciones microbianas es prometedor.
- Son oligonucleótidos sintéticos que se pueden fabricar rápidamente y su efecto biológico es duradero.
- Su uso para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a antibióticos es posible pero limitado por su pobre captación por la célula bacteriana. Se están desarrollando estudios para mejorar su penetración en la célula.
Términos Clave
- ARN mensajero: ARN que codifica y transporta información del ADN durante la transcripción a sitios de síntesis de proteínas para someterse a traducción con el fin de producir una proteína
- nucleasa: Cualquiera de varias enzimas capaces de escindir los enlaces fosfodiéster entre las subunidades nucleotídicas de los ácidos nucleicos.
- hibridar: Combinar subunidades complementarias de múltiples macromoléculas biológicas.