13.7B: Inhibidores de síntesis de ADN
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Objetivos de aprendizaje
- Revisar el mecanismo de acción de los inhibidores de la síntesis de ADN antiviral y reconocer los tipos de estos inhibidores
Puntos Clave
- Los fármacos como el aciclovir, son análogos de nucleósidos que carecen de un grupo 3′ libre que se necesita para la adición del siguiente nucleótido. Cuando se agregan a una cadena de ADN en crecimiento detienen su síntesis.
- Otro fármaco, el foscarnet, imita a los pirofosfatos e inactiva la actividad de la ADN polimerasa viral.
- Se puede desarrollar resistencia contra ambos grupos de fármacos.
Términos Clave
- Retinitis por CMV: Inflamación de la retina del ojo causada por CMV. Puede llevar a la ceguera.
Inhibir la síntesis de ADN durante la replicación viral es otro enfoque para combatir las infecciones virales.
La estrategia más común utilizada para este enfoque es utilizar moléculas que imiten la estructura de un nucleósido. La similitud es lo suficientemente buena para asegurar su incorporación a la cadena de ADN recién sintetizada. Sin embargo, el análogo de nucleósido carece del extremo 5' libre necesario para la adición del siguiente nucleótido. Esto evita la incorporación del siguiente nucleótido y termina el alargamiento de la cadena de ADN.
Uno de los medicamentos antivirales más utilizados que funciona con el mecanismo descrito es el aciclovir (aciclovir), un análogo de guanosina. Se utiliza para tratar infecciones por el virus del herpes simple (tipo 1 y tipo 2) así como la varicela y el herpes zóster. Fue diseñado a base de nucleósidos aislados de una esponja caribeña. Después de la administración, la molécula se activa por fosforilación tanto por quinasas virales como de células hospedadoras y el nucleótido resultante se incorpora en el ADN recién sintetizado dando como resultado la terminación prematura de la cadena. El fármaco tiene muy baja citotoxicidad y hay baja resistencia a la misma.
Otros fármacos que también son análogos de nucleósidos y tienen el mismo modo de acción son ganciclovir (un análogo sintético de 2′-desoxi-guanosina) y vidarabina (un análogo de adenosina). Sin embargo, ambos fármacos son más tóxicos y tienen efectos secundarios más graves que el aciclovir.
Otro tipo de fármaco que es un inhibidor de la síntesis de ADN es el foscarnet. Imita el pirofosfato e inactiva la actividad de la ADN polimerasa. Este inhibidor es activo contra las ADN polimerasas virales a dosis muy inferiores a las necesarias para inhibir las polimerasas humanas. Este medicamento se utiliza en casos de resistencia contra los químicos análogos de nucleósidos de aciclovir y ganciclovir. También se utiliza para tratar la infección por citomegalovirus (CMV) y específicamente la retinitis por CMV.
Otro fármaco antiviral que se dirige a la síntesis de ADN es la hidroxicarbamida, comúnmente conocida como hidroxiurea. La hidroxicarbamida se puede usar como un medicamento antirretroviral contra el VIH/SIDA. Se cree que el mecanismo de hidroxicarbamida se basa en la reducción de la producción de desoxirribonucleótidos; por lo tanto, inhibiendo la síntesis de ADN. Se cree que la hidroxicarbamida inhibe la enzima ribonucleótido reductasa.