13.7C: Inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos y no nucleótidos
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Objetivos de aprendizaje
- Resumir el mecanismo de acción de los inhibidores de la transcriptasa inversa
Puntos Clave
- Los inhibidores nucleosídicos y nucleotídicos son inhibidores de sustrato competitivos que imitan la estructura de un nucleótido normal pero carecen del grupo hidroxilo 3' necesario para la adición del siguiente nucleótido para la elongación del ADN.
- Los inhibidores no nucleotídicos se unen a un sitio diferente al activo y provocan reordenamientos de los dominios proteicos necesarios para la polimerización del ADN.
- Las mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa pueden causar resistencia a ambos tipos de fármacos.
Términos Clave
- Inhibidores de sustrato competitivos: Moléculas que se unen al sitio activo de una enzima y evitan que el sustrato real se una a él.
- Inhibidores no competitivos: Moléculas que se unen a sitios distintos del sitio activo de una enzima mientras que aún son capaces de inhibir indirectamente su función.
- nucleótido: el monómero que comprende moléculas de biopolímero de ADN o ARN, que consiste en una base heterocíclica nitrogenada; un azúcar pentosa de cinco carbonos; y un grupo fosfato
La transcriptasa inversa es una enzima que tiene la capacidad de transcribir ADN monocatenario a partir de una cadena de ARN monocatenario. Esto es lo contrario del flujo habitual de información cuando el ARN se sintetiza a partir del ADN. Los virus que utilizan transcriptasa inversa para convertir su material genético (ARN) en ADN se denominan retrovirus. Uno de los representantes más destacados de un retrovirus es el VIH. Debido a la alta prevalencia del VIH/SIDA en el mundo, es importante contar con medicamentos que prevengan o curen la infección. Esta enzima también se encuentra en tumores y células cancerosas.
Los fármacos que inhiben la función de esta enzima se dividen en tres grupos:
- inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
- análogos de nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa
- inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
Los dos primeros inhibidores actúan sobre el mismo principio. Ellos imitan, respectivamente, nucleósidos o nucleótidos pero carecen de un grupo hidroxilo libre en el extremo 3'. La principal diferencia entre ellos es que los nucleósidos necesitan ser fosforilados por quinasas celulares. La enzima transcriptasa inversa los reconoce como nucleótidos regulares y los inserta en la cadena de ADN recién sintetizada. Pero una vez insertados el alargamiento se detiene en ellos porque no se pueden agregar más nucleótidos debido a la falta del grupo hidroxilo 3' y la incapacidad de la formación del enlace fosfodiéster 5′-3'. Este proceso se llama terminación de cadena. Los inhibidores de nucleósidos y nucleótidos también se denominan inhibidores de sustrato competitivos. Ejemplos de tales fármacos son Zidovudina (AZT) y Lamivudina. AZT fue el primer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH. La lamivudina se utiliza para el tratamiento tanto del VIH como de la hepatitis B. Dado que algunos virus, como la hepatitis B, portan ADN polimerasas dependientes de ARN, los inhibidores de la transcriptasa inversa también pueden usarse para tratar estas infecciones.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleotídicos se unen a un sitio diferente, no al activo, de la enzima transcriptasa inversa. Eso conduce a cambios conformacionales que distorsionan la posición de los sitios de unión al ADN en la enzima y conducen a detenerse en la polimerización del ADN. Los inhibidores no nucleotídicos son inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa. Tales drogas son Efavirenz y Nevirapina.
La resistencia ocurre a todos los grupos de drogas. Los mecanismos de resistencia contra los inhibidores de nucleósidos (nucleótidos) son dos. El primero se debe a mutaciones en el dominio polimerasa N-terminal de la transcriptasa inversa que hace que sea menos probable que incorpore los análogos. El segundo mecanismo es causado por mutaciones en la transcriptasa que permiten la eliminación del inhibidor incorporado y de ahí el reinicio de la replicación del ADN.
La resistencia a los inhibidores no nucleotídicos es causada por mutaciones en el sitio de unión del inhibidor de la enzima. Tales mutaciones impiden la unión del inhibidor a la enzima.