13.7D: Inhibidores de Proteasas

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Los inhibidores de proteasas se dirigen a las proteasas virales que son enzimas clave para completar la maduración viral.

Objetivos de aprendizaje

Describir el mecanismo de acción de los inhibidores de proteasas

Puntos Clave

Los inhibidores de proteasa imitan péptidos o son sustancias químicas que pueden insertarse en el sitio activo de una proteasa. Evitan que se una a las poliproteínas virales.
Dichos medicamentos fueron uno de los primeros en ser utilizados contra el VIH. Son una parte inseparable de la terapia del VIH/SIDA.
Las mutaciones en el sitio activo de la enzima y otros sitios, que causan cambios conformacionales, pueden causar resistencia.

Términos Clave

resistencia cruzada: Resistencia bacteriana o viral a una sustancia química que causa resistencia a otras sustancias químicas del mismo grupo.

Las proteasas son enzimas que tienen la capacidad de cortar proteínas en péptidos. Son utilizados por algunos virus (por ejemplo, VIH) para escindir cadenas de proteínas largas precursoras en proteínas individuales. Esto permite completar la etapa de ensamblaje en el ciclo de vida viral donde las proteínas y el ARN viral se unen para formar partículas de virión listas para salir de la célula.

imagen — Figura: **Proteasa VIH con inhibidor de proteasa unido**: El fármaco es ritonavir representado aquí con una molécula blanca en medio de la estructura enzimática.

El diseño de inhibidores de proteasa, que podrían usarse para combatir el VIH, comenzó poco después del descubrimiento del virus. El primer fármaco inhibidor de proteasa aprobado fue lanzado al mercado en 1995, solo 10 años después del descubrimiento del VIH. Estos fármacos son una parte inseparable de una terapia contra el VIH. Los inhibidores naturales de la proteasa se encuentran en los hongos Shiitake. Los fármacos inhibidores de proteasa experimentales Zmapp y Brincidofovir se están probando actualmente para tratar la enfermedad por el virus del ébola.

Los inhibidores de proteasa son moléculas cortas similares a péptidos que son inhibidores competitivos de la enzima. En lugar del enlace peptídico -NH-CO-, contienen - (CH ₂ -CH (OH) -). Cuando dicho péptido entra en el sitio activo de la enzima, la proteasa es incapaz de cortar el enlace y se inactiva. Esto lleva a una falta de escisión de las cadenas polipeptídicas de dos proteínas virales cruciales, Gag y Pol, que son proteínas estructurales y enzimáticas esenciales del VIH. Su ausencia bloquea la formación de partículas maduras de viriones.

El saquinavir es el primer inhibidor similar a un péptido usado clínicamente. Algunos inhibidores de proteasa no imitan péptidos en su estructura. Uno de esos medicamentos es el nelfinavir. En general, los inhibidores de proteasa exhiben el inusual efecto secundario del almacenamiento de grasa en órganos y tejidos no típicos. Las razones de esto aún no están claras.

Las mutaciones en el sitio activo de la enzima y otros sitios, que causan cambios conformacionales, pueden causar resistencia. Muy a menudo una mutación puede conducir a resistencia a muchos fármacos diferentes simultáneamente ya que todos comparten el mismo modo de acción. A esto se le llama resistencia cruzada. Es uno de los principales inconvenientes de la terapia con inhibidores de proteasas.

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