18.1: Arquitectura del Sistema Inmune

Objetivos de aprendizaje

• Definir memoria, respuesta primaria, respuesta secundaria y especificidad
• Distinguir entre inmunidad humoral y celular
• Diferenciar entre antígenos, epítopos y haptenos
• Describir la estructura y función de los anticuerpos y distinguir entre las diferentes clases de anticuerpos

Enfoque Clínico: Parte 1

Olivia, una infante de un año, es llevada a urgencias por sus padres, quienes reportan sus síntomas: llanto excesivo, irritabilidad, sensibilidad a la luz, letargo inusual y vómitos. Un médico siente ganglios linfáticos inflamados en la garganta y las axilas de Olivia. Además, la zona del abdomen sobre el bazo está hinchada y sensible.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

1. ¿Qué sugieren estos síntomas?
2. ¿Qué pruebas podrían ordenarse para tratar de diagnosticar el problema?

La inmunidad adaptativa se define por dos características importantes: especificidad y memoria. La especificidad se refiere a la capacidad del sistema inmune adaptativo para dirigirse a patógenos específicos, y la memoria se refiere a su capacidad para responder rápidamente a los patógenos a los que ha estado expuesto previamente. Por ejemplo, cuando un individuo se recupera de la varicela, el cuerpo desarrolla un recuerdo de la infección que específicamente lo protegerá del agente causante, el virus varicela-zóster, si se vuelve a exponer al virus más tarde.

La especificidad y la memoria se logran programando esencialmente ciertas células involucradas en la respuesta inmune para responder rápidamente a exposiciones posteriores del patógeno. Esta programación ocurre como resultado de la primera exposición a un patógeno o vacuna, lo que desencadena una respuesta primaria. Las exposiciones posteriores dan como resultado una respuesta secundaria que es más rápida y más fuerte como resultado de la memoria del cuerpo de la primera exposición (Figura\(\PageIndex{1}\)). Esta respuesta secundaria, sin embargo, es específica del patógeno en cuestión. Por ejemplo, la exposición a un virus (por ejemplo, el virus varicela-zóster) no proporcionará protección contra otras enfermedades virales (por ejemplo, sarampión, paperas o polio).

La inmunidad específica adaptativa implica las acciones de dos tipos celulares distintos: linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T). Aunque las células B y las células T surgen de una vía común de diferenciación de células madre hematopoyéticas, sus sitios de maduración y su papel en la inmunidad adaptativa son muy diferentes.

Las células B maduran en la médula ósea y son responsables de la producción de glicoproteínas llamadas anticuerpos, o inmunoglobulinas. Los anticuerpos están involucrados en la defensa del organismo contra patógenos y toxinas en el ambiente extracelular. Los mecanismos de inmunidad específica adaptativa que involucran células B y producción de anticuerpos se denominan inmunidad humoral. La maduración de las células T ocurre en el timo. Las células T funcionan como el orquestador central de las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. También son responsables de la destrucción de células infectadas con patógenos intracelulares. El objetivo y la destrucción de patógenos intracelulares por las células T se llama inmunidad mediada por células, o inmunidad celular.

Figura\(\PageIndex{1}\): Esta gráfica ilustra las respuestas inmunes primarias y secundarias relacionadas con la producción de anticuerpos después de una exposición inicial y secundaria a un antígeno. Observe que la respuesta secundaria es más rápida y proporciona una concentración mucho mayor de anticuerpos.

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

1. Listar las dos características definitorias de la inmunidad adaptativa.
2. Explicar la diferencia entre una respuesta inmune primaria y secundaria.
3. ¿En qué se diferencian la inmunidad humoral y celular?

Antígenos

La activación de las defensas inmunitarias adaptativas es desencadenada por estructuras moleculares específicas de patógenos llamadas antígenos. Los antígenos son similares a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) discutidos en Reconocimiento de Patógenos y Fagocitosis; sin embargo, mientras que las PAMP son estructuras moleculares que se encuentran en numerosos patógenos, los antígenos son únicos para un patógeno específico. Los antígenos que estimulan la inmunidad adaptativa a la varicela, por ejemplo, son exclusivos del virus varicela-zóster pero significativamente diferentes de los antígenos asociados con otros patógenos virales.

El término antígeno se utilizó inicialmente para describir moléculas que estimulan la producción de anticuerpos; de hecho, el término proviene de una combinación de las palabras anti cuerpo y gen erator, y se dice que una molécula que estimula la producción de anticuerpos es antigénica. Sin embargo, el papel de los antígenos no se limita a la inmunidad humoral y la producción de anticuerpos; los antígenos también juegan un papel esencial en la estimulación de la inmunidad celular, y por esta razón los antígenos a veces se denominan inmunógenos con mayor precisión. En este texto, sin embargo, típicamente nos referiremos a ellos como antígenos.

Los patógenos poseen una variedad de estructuras que pueden contener antígenos. Por ejemplo, los antígenos de células bacterianas pueden estar asociados con sus cápsulas, paredes celulares, fimbrias, flagelos o pili. Los antígenos bacterianos también pueden estar asociados con toxinas extracelulares y enzimas que secretan. Los virus poseen una variedad de antígenos asociados con sus cápsidas, envolturas y las estructuras de espigas que utilizan para unirse a las células.

Los antígenos pueden pertenecer a cualquier número de clases moleculares, incluyendo carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos, proteínas y combinaciones de estas moléculas. Los antígenos de diferentes clases varían en su capacidad para estimular las defensas inmunitarias adaptativas así como en el tipo de respuesta que estimulan (humoral o celular). La complejidad estructural de una molécula antigénica es un factor importante en su potencial antigénico. En general, las moléculas más complejas son más efectivas como antígenos. Por ejemplo, la estructura compleja tridimensional de las proteínas las convierte en los antígenos más efectivos y potentes, capaces de estimular la inmunidad tanto humoral como celular. En comparación, los carbohidratos son de estructura menos compleja y por lo tanto menos efectivos como antígenos; solo pueden estimular las defensas inmunitarias humorales. Los lípidos y los ácidos nucleicos son las moléculas menos antigénicas, y en algunos casos solo pueden volverse antigénicos cuando se combinan con proteínas o carbohidratos para formar glicolípidos, lipoproteínas o nucleoproteínas.

Una razón por la que la complejidad tridimensional de los antígenos es tan importante es que los anticuerpos y las células T no reconocen e interactúan con un antígeno completo pero con regiones expuestas más pequeñas en la superficie de antígenos llamadas epítopos. Un solo antígeno puede poseer varios epítopos diferentes (Figura\(\PageIndex{2}\)), y diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes epítopos en el mismo antígeno (Figura\(\PageIndex{3}\)). Por ejemplo, el flagelo bacteriano es una estructura proteica grande y compleja que puede poseer cientos o incluso miles de epítopos con estructuras tridimensionales únicas. Además, los flagelos de diferentes especies bacterianas (o incluso cepas de la misma especie) contienen epítopos únicos que solo pueden unirse por anticuerpos específicos.

El tamaño de un antígeno es otro factor importante en su potencial antigénico. Mientras que las grandes estructuras antigénicas como los flagelos poseen múltiples epítopos, algunas moléculas son demasiado pequeñas para ser antigénicas por sí mismas. Tales moléculas, llamadas haptenos, son esencialmente epítopos libres que no forman parte de la compleja estructura tridimensional de un antígeno más grande. Para que un hapteno se vuelva antigénico, primero debe unirse a una molécula portadora más grande (generalmente una proteína) para producir un antígeno conjugado. Los anticuerpos específicos de hapteno producidos en respuesta al antígeno conjugado son entonces capaces de interactuar con moléculas de hapteno libres no conjugadas. No se sabe que los haptenos estén asociados con ningún patógeno específico, pero son responsables de algunas respuestas alérgicas. Por ejemplo, el hapteno urushiol, una molécula que se encuentra en el aceite de las plantas que causan hiedra venenosa, provoca una respuesta inmune que puede resultar en una erupción severa (llamada dermatitis de contacto). De igual manera, el hapteno penicilina puede provocar reacciones alérgicas a medicamentos de la clase penicilina.

Figura\(\PageIndex{2}\): Un antígeno es una macromolécula que reacciona con componentes del sistema inmune. Un antígeno dado puede contener varios motivos que son reconocidos por las células inmunitarias.

Figura\(\PageIndex{3}\): Un antígeno proteico típico tiene múltiples epítopos, mostrados por la capacidad de tres anticuerpos diferentes para unirse a diferentes epítopos del mismo antígeno.

Ejercicio\(\PageIndex{3}\)

1. ¿Cuál es la diferencia entre un antígeno y un epítopo?
2. ¿Qué factores afectan el potencial antigénico de un antígeno?
3. ¿Por qué los haptenos normalmente no son antigénicos y cómo se vuelven antigénicos?

Anticuerpos

Los anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas) son glicoproteínas que están presentes tanto en la sangre como en los fluidos tisulares. La estructura básica de un monómero de anticuerpo consiste en cuatro cadenas proteicas unidas por enlaces disulfuro (Figura\(\PageIndex{4}\)). Un enlace disulfuro es un enlace covalente entre los grupos sulfhidrilo R que se encuentran en dos aminoácidos de cisteína. Las dos cadenas más grandes son idénticas entre sí y se llaman las cadenas pesadas. Las dos cadenas más pequeñas también son idénticas entre sí y se llaman las cadenas ligeras. Unidas entre sí, las cadenas pesadas y ligeras forman una estructura básica en forma de Y.

Los dos 'brazos' de la molécula de anticuerpo en forma de Y se conocen como la región Fab, por “fragmento de unión a antígeno”. El extremo lejano de la región Fab es la región variable, que sirve como sitio de unión a antígeno. La secuencia de aminoácidos en la región variable dicta la estructura tridimensional y, por lo tanto, el epítopo tridimensional específico al que la región Fab es capaz de unirse. Aunque la especificidad del epítopo de las regiones Fab es idéntica para cada brazo de una sola molécula de anticuerpo, esta región muestra un alto grado de variabilidad entre anticuerpos con diferentes especificidades de epítopos. La unión a la región Fab es necesaria para la neutralización de patógenos, la aglutinación o agregación de patógenos y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

La región constante de la molécula de anticuerpo incluye el tronco de la Y y la porción inferior de cada brazo de la Y. El tronco de la Y también se llama región Fc, por “fragmento de cristalización”, y es el sitio de unión del factor del complemento y unión a células fagocíticas durante la opsonización mediada por anticuerpos.

Figura\(\PageIndex{4}\): (a) La estructura típica de cuatro cadenas de un monómero de anticuerpo genérico. b) La estructura tridimensional correspondiente del anticuerpo IgG. (crédito b: modificación de obra por Tim Vickers)

Ejercicio\(\PageIndex{4}\)

Describir las diferentes funciones de la región Fab y la región Fc.

Clases de anticuerpos

La región constante de una molécula de anticuerpo determina su clase, o isotipo. Las cinco clases de anticuerpos son IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Cada clase posee cadenas pesadas únicas designadas por las letras griegas γ, μ, α, δ y ε, respectivamente. Las clases de anticuerpos también presentan diferencias importantes en abundancia en suero, disposición, sitios de acción corporal, roles funcionales y tamaño (Figura\(\PageIndex{5}\)).

La IgG es un monómero que es, con mucho, el anticuerpo más abundante en la sangre humana, representando aproximadamente el 80% del anticuerpo sérico total. La IgG penetra eficientemente en los espacios tisulares, y es la única clase de anticuerpos con la capacidad de cruzar la barrera placentaria, proporcionando inmunidad pasiva al feto en desarrollo durante el embarazo. La IgG es también la clase de anticuerpos más versátil en términos de su papel en la defensa del cuerpo contra patógenos.

La IgM se produce inicialmente en una forma monomérica unida a la membrana que sirve como receptor de unión a antígeno en las células B. La forma secretada de IgM se ensambla en un pentámero con cinco monómeros de IgM unidos entre sí por una estructura proteica llamada cadena J. Aunque la ubicación de la cadena J con respecto a las regiones Fc de los cinco monómeros impide que IgM realice algunas de las funciones de IgG, los diez sitios Fab disponibles asociados a una IgM pentamérica la convierten en un anticuerpo importante en el arsenal de defensas del organismo. IgM es el primer anticuerpo producido y secretado por las células B durante las respuestas inmunitarias primarias y secundarias, lo que convierte a la IgM específica de patógeno en un valioso marcador de diagnóstico durante infecciones activas o recientes.

La IgA representa aproximadamente 13% del anticuerpo sérico total, y la IgA secretora es la clase de anticuerpos más común y abundante que se encuentra en las secreciones mucosas que protegen las membranas mucosas. La IgA también se puede encontrar en otras secreciones como la leche materna, las lágrimas y la saliva. La IgA secretora se ensambla en una forma dimérica con dos monómeros unidos por una estructura proteica llamada componente secretor. Una de las funciones importantes de la IgA secretora es atrapar patógenos en el moco para que posteriormente puedan ser eliminados del cuerpo.

Similar a IgM, IgD es un monómero unido a membrana que se encuentra en la superficie de las células B, donde sirve como receptor de unión a antígeno. Sin embargo, la IgD no es secretada por las células B, y solo se detectan trazas en el suero. Estas cantidades traza probablemente provienen de la degradación de las células B viejas y la liberación de moléculas IgD de sus membranas citoplásmicas.

La IgE es la clase de anticuerpos menos abundante en suero. Al igual que la IgG, se secreta como monómero, pero su papel en la inmunidad adaptativa se restringe a las defensas antiparasitarias. La región Fc de IgE se une a basófilos y mastocitos. La región Fab de la IgE unida interactúa entonces con epítopos específicos del antígeno, haciendo que las células liberen potentes mediadores proinflamatorios. La reacción inflamatoria resultante de la activación de mastocitos y basófilos ayuda en la defensa contra los parásitos, pero esta reacción también es fundamental para las reacciones alérgicas (ver Enfermedades del Sistema Inmune.)

Figura\(\PageIndex{5}\): Las cinco clases de inmunoglobulina

Ejercicio\(\PageIndex{5}\)

1. ¿Qué parte de una molécula de anticuerpo determina su clase?
2. ¿Qué clase de anticuerpo está involucrado en la protección contra los parásitos?
3. Describir la diferencia de estructura entre IgM e IgG.

Interacciones antígeno-anticuerpo

Diferentes clases de anticuerpos juegan un papel importante en la defensa del cuerpo contra patógenos. Estas funciones incluyen neutralización de patógenos, opsonización para fagocitosis, aglutinación, activación del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Para la mayoría de estas funciones, los anticuerpos también proporcionan un vínculo importante entre la inmunidad específica adaptativa y la inmunidad innata inespecífica.

La neutralización implica la unión de ciertos anticuerpos (IgG, IgM o IgA) a epítopos en la superficie de patógenos o toxinas, evitando su unión a las células. Por ejemplo, la IgA secretora puede unirse a patógenos específicos y bloquear la unión inicial a las células de la mucosa intestinal. De igual manera, los anticuerpos específicos pueden unirse a ciertas toxinas, bloqueándolas para que no se adhieran a las células diana y neutralizando así sus efectos tóxicos. Los virus pueden ser neutralizados y prevenidos de infectar una célula por el mismo mecanismo (Figura\(\PageIndex{6}\)).

Como se describe en Defensas Químicas, la opsonización es el recubrimiento de un patógeno con moléculas, tales como factores complementarios, proteína C reactiva y amiloide A sérico, para ayudar en la unión de fagocitos para facilitar la fagocitosis. Los anticuerpos IgG también sirven como excelentes opsoninas, uniendo sus sitios Fab a epítopos específicos en la superficie de patógenos. Las células fagocíticas como los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos tienen receptores en sus superficies que reconocen y se unen a la porción Fc de las moléculas de IgG; por lo tanto, la IgG ayuda a que dichos fagocitos se adhieran y engullieran a los patógenos a los que se han unido (Figura\(\PageIndex{7}\)).

La aglutinación o agregación implica la reticulación de patógenos por anticuerpos para crear grandes agregados (Figura\(\PageIndex{8}\)). La IgG tiene dos sitios de unión a antígeno Fab, que pueden unirse a dos células patógenas separadas, agrupándolas entre sí. Cuando están involucrados múltiples anticuerpos IgG, se pueden desarrollar grandes agregados; estos agregados son más fáciles para que los riñones y el bazo se filtren de la sangre y más fáciles para que los fagocitos ingieran para su destrucción. La estructura pentamérica de IgM proporciona diez sitios de unión a Fab por molécula, lo que lo convierte en el anticuerpo más eficiente para la aglutinación.

Figura\(\PageIndex{6}\): La neutralización implica la unión de anticuerpos específicos a antígenos que se encuentran en bacterias, virus y toxinas, evitando que se adhieran a las células diana.

Figura\(\PageIndex{7}\): Los anticuerpos sirven como opsoninas e inhiben la infección marcando patógenos para su destrucción por macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Estas células fagocíticas utilizan receptores Fc para unirse a patógenos opsonizados con IgG e iniciar el primer paso de unión antes de la fagocitosis.

Figura\(\PageIndex{8}\): Los anticuerpos, especialmente los anticuerpos IgM, aglutinan bacterias uniéndose a epítopos en dos o más bacterias simultáneamente. Cuando están presentes múltiples patógenos y anticuerpos, se forman agregados cuando los sitios de unión de los anticuerpos se unen con patógenos separados.

Otra función importante de los anticuerpos es la activación de la cascada del complemento. Como se discutió en el capítulo anterior, el sistema del complemento es un componente importante de las defensas innatas, promoviendo la respuesta inflamatoria, reclutando fagocitos al sitio de infección, potenciando la fagocitosis por opsonización y matando patógenos bacterianos gramnegativos con el complejo de ataque a la membrana (MAC ). La activación del complemento puede ocurrir a través de tres vías diferentes (ver Figura 17.2.2), pero la más eficiente es la vía clásica, que requiere la unión inicial de anticuerpos IgG o IgM a la superficie de una célula patógena, permitiendo el reclutamiento y activación del complejo C1.

Otra función importante de los anticuerpos es la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), que potencia la destrucción de patógenos que son demasiado grandes para ser fagocitados. Este proceso se caracteriza mejor para las células asesinas naturales (células NK), como se muestra en la Figura\(\PageIndex{9}\), pero también puede involucrar macrófagos y eosinófilos. La ADCC ocurre cuando la región Fab de un anticuerpo IgG se une a un patógeno grande; los receptores Fc en las células efectoras (por ejemplo, las células NK) luego se unen a la región Fc del anticuerpo, llevándolos a una estrecha proximidad con el patógeno diana. La célula efectora entonces secreta potentes citotoxinas (por ejemplo, perforina y granzimas) que matan al patógeno.

Figura\(\PageIndex{9}\): En este ejemplo de ADCC, los anticuerpos se unen a una célula patógena grande que es demasiado grande para la fagocitosis y luego se unen a receptores Fc en la membrana de una célula asesina natural. Esta interacción acerca a la célula NK, donde puede matar al patógeno a través de la liberación de citotoxinas extracelulares letales.

Ejercicio\(\PageIndex{6}\)

1. ¿Dónde se encuentra normalmente IgA?
2. ¿Qué clase de anticuerpo cruza la placenta, brindando protección al feto?
3. Comparar los mecanismos de opsonización y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Conceptos clave y resumen

• La inmunidad adaptativa es una defensa adquirida contra patógenos extraños que se caracteriza por la especificidad y la memoria. La primera exposición a un antígeno estimula una respuesta primaria, y las exposiciones posteriores estimulan una respuesta secundaria más rápida y fuerte.
• La inmunidad adaptativa es un sistema dual que implica inmunidad humoral (anticuerpos producidos por células B) e inmunidad celular (células T dirigidas contra patógenos intracelulares).
• Los antígenos, también llamados inmunógenos, son moléculas que activan la inmunidad adaptativa. Un solo antígeno posee epítopos más pequeños, cada uno capaz de inducir una respuesta inmune adaptativa específica.
• La capacidad de un antígeno para estimular una respuesta inmune depende de varios factores, incluyendo su clase molecular, complejidad molecular y tamaño.
• Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son glicoproteínas en forma de Y con dos sitios Fab para la unión de antígenos y una porción Fc involucrada en la activación y opsonización del complemento.
• Las cinco clases de anticuerpos son IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, cada una de las cuales difiere en tamaño, disposición, ubicación dentro del cuerpo y función. Las cinco funciones principales de los anticuerpos son neutralización, opsonización, aglutinación, activación del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).